Reacciones de acilación de 3,17-beta-estradiol y desacilacion de dioleato de 3,17-beta-estradiol catalizadas por lipasas

IGNACIO E. RUIZ ARIAS, EDUARDO M. RUSTOY, ALICIA BALDESSARI

San Pablo, Brasil

Congreso; Segundo Encuentro Regional de Biocatálisis y Biotransformaciones y III Workshop de Biocatálise; 2006

Laboratorio de Quimica Fina y Biocatálise. Universidad de San Pablo

    REACCIONES DE ACILACIÓN DE 3,17 ß-ESTRADIOL Y DESACILACIÓN DE DIOLEATO DE 3,17 ß-ESTRADIOL CATALIZADAS POR LIPASAS    Ignacio E. Ruiz Arias, Eduardo M. Rustoy y Alicia Baldessari * Departamento de Química Orgánica y UMYMFOR. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires C1428EGA. Buenos Aires Argentina. Tel./Fax: 54 11 4576 3385; e-mail: alib@qo.fcen.uba.ar   Palabras clave:  lipasas, estradiol, regioselectividad     INTRODUCCIÓN   Los monoésteres  de 3,17ß -estradiol (1) en la posición 17 son esteroides de importancia farmacológica. En general, son utilizados en combinación  con otros esteroides como  agentes terapéuticos para la disminución de  los síntomas relacionados con la menopausia y la prevención de lesiones óseas provocadas por la osteoporosis, ataques cardíacos y cáncer de próstata.  La síntesis química tradicional no permite la formación regioselectiva de ésteres en la posición 17 y se obtienen como productos mayoritarios el diéster y el monoéster en la posición 3. Prosiguiendo nuestro trabajo sobre aplicación de lipasas en reacciones de compuestos esteroidales,1-4 proponemos dos estrategias enzimáticas  para la obtención regioselectiva de  monoésteres de 3,17ß-estradiol en la posición 17: acilación directa de 1 y alcohólisis de sus productos de diacilación.                  RESULTADOS Y  DISCUSIÓN La reacción de acilación de 1 se estudió realizando  un screening de enzimas y solventes de diferentes polaridades.  Utilizando ácido oleico como agente acilante, los resultados más satisfactorios  se obtuvieron trabajando con lipasa de Candida rugosa (CRL) y  tolueno como solvente.  Con el objeto de conocer las condiciones óptimas de la reacción, se estudiaron diversos parámetros como: relación enzima-sustrato, relación acilante-sustrato, temperatura, etc. Los diferentes monoésteres se prepararon utilizando ácidos de diferente longitud de cadena (n) y todos los productos fueron  caracterizados por 1H RMN, 13C RMN  y EM. De los once compuestos preparados enzimáticamente, cinco resultaron novedosos. Para aplicar la estrategia que involucra la alcohólisis enzimática, inicialmente se obtuvo químicamente el dioleato de estradiol 2 por tratamiento del 3,17ß-estradiol con cloruro de oleílo en piridina anhidra.  Posteriormente se  estudió  la reacción de alcoholisis enzimática en la posición 3 de 2, mediante el uso de lipasas obteniéndose los  mejores resultados con lipasa de  Candida  antarctica B (CAL B) y lipasa de  Candida rugosa (CRL)  trabajando a 55 °C.   CONCLUSIÓN Aplicando la metodología enzimática se obtuvieron monoésteres de 3,17ß-estradiol a través de dos rutas alternativas, siendo la lipasa de  Candida rugosa  y la reacción de acilación las que resultaron más eficientes.   AGRADECIMENTOS ANPCyT, CONICET y UBA.       1 Baldessari, A.; Maier, M. S.; Gros, E. G. Tetrahedron Lett.,    1995, 36, 4349. 2 Baldessari, A.; Bruttomesso, A.C.; Gros, E.G. Helv. Chim. Acta,   1996, 79, 999. 3 Bruttomesso, A. C.; Baldessari A. J. Molecular Catal.B:   Enzymatic, 2004,29, 149. 4 Bruttomesso, A.C.; Tiscornia, A.; Baldessari A. Biocatal.&    Biotranform. 2004, 22, 215.