SÍNTESIS Y EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE NUEVOS DERIVADOS NO-ESTEROIDALES COMO INHIBIDORES DE CYP17 POR REACCIÓN MULTICOMPONENTE DE UGI y CICLOADICIÓN DE HUISGEN.

EIRAS, JAVIER; VECCHIONE, MARÍA BELÉN; BRUTTOMESSO, ANDREA C.

Villa Carlos Paz, Cordoba

Simposio; XVIII SIMPOSIO NACIONAL DE QUÍMICA ORGÁNICA; 2011

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La enzima 17α-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17) está involucrada en la biosíntesis de andrógenos y glucocorticoides.1 Inhibir su actividad es de gran importancia en el tratamiento de desórdenes asociados con exceso de andrógenos. Si bien la utilización de compuestos esteroidales como inhibidores es una posibilidad en estudio, éstos pueden tener efectos secundarios, atribuibles a su propia estructura. Una alternativa es la búsqueda de inhibidores no-esteroidales que mimeticen parte de la estructura esteroidal. Además, debido a la ausencia de una estructura cristalina para esta hidroxilasa, es necesaria la síntesis y evaluación biológica de un gran número de nuevas y variadas estructuras en la búsqueda de inhibidores potentes y selectivos 2,3. El objetivo de este trabajo es la obtención, caracterización y evaluación biológica de 3,4-dihidropirazin-2(1H)-onas 1,4 disustituidas con una estructura general 1, 2 ó 3 utilizando una reacción multicomponente (RMC) de UGI y una cicloadición de Huisgen como etapas clave de la síntesis. Se utilizaron distintas aminas aromáticas como material de partida, las cuales se transformaron en isonitrilos, que posteriormente participaron como uno de los componentes de una RMC de UGI. Los demás componentes de esta reacción fueron: formaldehido, 2-aminoacetaldehido dietilacetal y diversos ácidos. Luego de la RMC, una ciclación intramolecular postcondensación dio lugar a la formación de los compuestos finales de tipo 1. En búsqueda de mayor variabilidad estructural, por cicloadición 1,3 dipolar (reacción de Huisgen) entre el alquino terminal y diferentes oximas o azidas se introdujo un nuevo heterociclo obteniéndose los compuestos finales de tipo 2 y 3. Los productos obtenidos se caracterizaron por RMN 1D y 2D y HR-ESI-MS. La actividad inhibitoria de cada compuesto final se evaluó sobre CYP17 de rata utilizando HPLC como método de cuantificación y dada la implicancia clínica de la inhibición de esta enzima, se estudió también la acción moduladora sobre la actividad transcripcional del receptor de andrógenos. Se encontró que algunas 3.4-dihidropirazin-2(1H)-onas sintetizadas presentan actividad biológica comparable al patrón utilizado como control de inhibición (ketoconazol). 1- Owen, C.P.; Patel, C.H.; Shahidsa, I.; Ahmed S;. Bioorg Med Chem Lett. 2006, 16, 4011-4015. 2- Hakki T.; Bernhardt, R.; Pharm and Therap, 2006, 111, 27-52. 3- Vasaitis, T.S.; Bruno, R.D.; Njar, V.C.O.; J. Steroid Biochem Mol. Biol. 2010, 125, 23-31.