UMYMFOR   05516
UNIDAD DE MICROANALISIS Y METODOS FISICOS EN QUIMICA ORGANICA
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
DISENO Y SINTESIS DE 1-FLUORO-2-(ALQUILAMINO)ETILIDEN-1,1-BISFOSFONATOS COMO INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA DE FARNESIL PIROFOSFATO SINTETASA
Autor/es:
BARBOSA, A.; SZAJNMAN, S. H.; RODRIGUEZ, J. B.
Lugar:
Villa Carlos Paz
Reunión:
Congreso; XVIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2011
Resumen:
Existen distintas enzimas involucradas en la biosíntesis de ergosterol, de pirofosfato de farnesilo, y en la prenilación de proteínas que se pueden considerar excelentes blancos moleculares contra parásitos patógenos. Por ejemplo, se ha demostrado que farnesil pirofosfato sintetasa (FPPS) es el blanco de diversos bisfosfonatos, los cuales presentan actividad in vivo e in vitro contra Trypanosoma cruzi (el agente responsable de la tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas).1 La quimioterapia actual para esta enfermedad es insatisfactoria no sólo a debido a su eficacia limitada, sino también a los efectos secundarios de las drogas disponibles siempre asociadas a tratamientos prolongados. La falta de vacunas y la imposibilidad de erradicar al vector traen aparejado un requerimiento prioritario de nuevos agentes antiparasitarios. Estos compuestos deben basarse en las diferencias metabólicas entre el huésped y el parásito. Se conoce que varios bisfosfonatos (BPs) son inhibidores de crecimiento de células de T. cruzi sin toxicidad para el huésped.1 Los fosfonatos geminales son análogos de pirofosfato inorgánico donde un grupo metileno, generalmente sustituido, reemplaza el oxígeno puente entre los átomos de fósforo de la unidad pirofosfato. Como numerosos compuestos que poseen la unidad bisfosfonato en su estructura están aprobados por la FDA para tratamientos prolongados de distintos trastornos óseos, su baja toxicidad potencial los hace buenos candidatos para el control de enfermedades tropicales. La incorporación de un grupo amino en C-3, en bisfosfonatos de cadenas lineales, provoca un profundo efecto en la actividad biológica,2 dando lugar a inhibidores de la actividad enzimática de TcFPPS del orden bajo nanomolar, mientras que la incorporación de un átomo de flúor en C-1 da lugar a efectivos inhibidores de FPPS de Toxoplasma gondii, el agente responsable de la toxoplasmosis, también en el rango bajo nanomolar. Por estas razones, se decidió la preparación de derivados que contengan ambas funcionalidades, amino en C-3 y flúor en C-1. En el Esquema se presenta la estrategia sintética para la preparación de estos bisfosfonatos funcionalizados. __________________ 1- Docampo, R.; Moreno, S. N. J. Curr. Pharm. Des. 2008, 14, 882–888. 2- Rosso, V. S.; Szajnman, S. H.; Malayil, L.; Galizzi, M.; Moreno, S. N. J.; Docampo, R.; Rodriguez, J. B. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 2211–2217.