Modo de unión de los ácidos dafacrónicos al receptor nuclear DAF-12 de C. elegans

ALVAREZ, LAUTARO D.; ARROYO MAÑEZ, PAU; BURTON, GERARDO

VIlla Carlos Paz, Córdoba

Simposio; XVIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2011

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

Los receptores nucleares (NR) cumplen diversas funciones, muchas de ellas esenciales, implicadas en el metabolismo, desarrollo y reproducción. En el nematodo Caenorhabditis elegans (ce), establecido como un organismo modelo importante para estudios de procesos metabólicos y para la caracterización funcional de nuevos objetivos farmacológicos, el NR DAF-12 interviene activamente en eventos claves de la regulación del desarrollo, del metabolismo y de la determinación de la longevidad del organismo1. En 2006, Motola y colaboradores identificaron por primera vez compuestos endógenos capaces de unirse y activar al DAF-12, a los que denominaron ácidos dafacrónicos2. Estudios posteriores de la relación estructura-actividad mostraron que los ácidos 25S-dafacrónicos son más activos que los 25R, mientras que los ácidos D7-dafacrónicos resultaron más activos que los D4. El objetivo de este trabajo es la construcción de un modelo del dominio de unión al ligando de ceDAF-12 que resulte capaz de explicar las diferencias de actividad observadas entre los distintos ácidos dafacrónicos, y que pueda utilizarse para un diseño racional de nuevos ligandos moduladores de la actividad de este receptor. Dado que la estructura cristalina de ceDAF-12 aun no ha sido resuelta, nuestro modelo fue construido a partir de la estructura cristalina del receptor DAF-12 del nematodo S. Stercolaris (ss) utilizando el programa Modeller. Posteriormente, los ligandos fueron introducidos dentro del bolsillo de unión al ligando empleando el programa Autodock, analizando las poses más favorables y mediante 20 ns de simulación por Dinámica Molecular con el campo de fuerzas Amber. Los resultados obtenidos muestran que para todos los ácidos dafacrónicos el carbonilo en posición 3 interacciona con la glutamina 637 a través de la formación de un puente de hidrógeno, mientras que el carboxilato terminal está rodeado por tres argininas con las cuales interactúa mediante la formación de diversas uniones polares. Además, el análisis de las distintas contribuciones energéticas al modo de unión revela la existencia de diferencias entre los ligandos que podrían explicar el orden relativo de actividad  observado, a la vez que proporciona valiosa información para un futuro diseño de ligandos para ceDAF-12.