Síntesis de análogos de ligandos de los receptores nucleares DAF-12 y LXR con cadenas laterales aquirales.

SAMAJA, GISELA; VELEIRO, ADRIANA S.; BURTON, GERARDO

Villa Carlos Paz

Simposio; XVIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2011

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

Estudios realizados utilizando el nematodo C. elegans mostraron que el receptor nuclear DAF-12 está involucrado en el proceso evolutivo del organismo. Frente a condiciones adversas el organismo entra en un estado denominado “dauer” en el cual evita el crecimiento y la reproducción.1 La unión de ligandos endógenos (ej. ácido dafacrónico 1) al receptor DAF-12 permite la salida del estado “dauer”. Por otra parte el receptor nuclear LXRa es el receptor en humanos con mayor similitud de secuencia a nivel proteico al DAF-12 y se sabe que el mismo está involucrado en el proceso de envejecimiento.2 Es de destacar que los ácidos colestenoicos (2) resultaron ligandos naturales de los receptores DAF-12 (isómero 25-S) y LXR (isómero 25-R). La obtención de análogos de ligandos naturales de los receptores DAF-12 y LXR que presenten  la estereoquímica correcta en la cadena lateral, conlleva un esfuerzo sintético considerable que puede hacer poco viable la aplicación práctica de los compuestos sintetizados. En ese contexto, en este trabajo se presenta la síntesis de análogos de los receptores DAF-12 y LXR con cadenas laterales simplificadas. La obtención del compuesto 3, análogo del ácido dafacrónico 1, se realizó mediante dos caminos alternativos que involucran a los intermediarios 5 y 6 los cuales se prepararon a partir de los productos comerciales D4-pregnen-20b-carboxialdehído-3-ona (7) y del ácido 3b-hidroxi-D5-colénico (8), respectivamente. El compuesto 4, análogo del ácido colestenoico 2, se obtuvo a partir del intermediario 6.  En ambos casos la cadena lateral se construyó a partir de un 24-aldehído (5 o 6) mediante una reacción de Wittig en medio acuoso (Ph3PCH2CO2EtBr, CH2Cl2-NaHCO3 aq) y  posterior reducción selectiva del doble enlace D24,25 ( H2 Pd10%C, AcOEt, 1 Bar, T amb). Cabe destacar que los intermediarios 5 y 6 son el punto de partida para la síntesis de otro tipo de cadenas simples, en las cuales se variará el largo de cadena, además del tipo y posición de los sustituyentes.