UMYMFOR   05516
UNIDAD DE MICROANALISIS Y METODOS FISICOS EN QUIMICA ORGANICA
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
DISENO Y SINTESIS DE TIOCIANATOS DE ARILOXIETILO COMO INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ENZIMÃITICA DE ESCUALENO SINTETASA
Autor/es:
PABLO ELICIO, MARIA N. CHAO, SERGIO H. SZAJNMAN Y JUAN B. RODRIGUEZ
Lugar:
Villa Carlos Paz
Reunión:
Congreso; XVIII Simposio Nacional de Qui­mica Organica; 2011
Resumen:
Los isoprenoides son esenciales en todos los organismos debido a sus roles en distintos procesos biológicos. El conocimiento de los aspectos particulares de la bioquímica y la fisiología de los parásitos responsables de las enfermedades tropicales tales como T. cruzi, T. brucei, Leishmania spp, Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum ha conducido al descubrimiento de blancos moleculares específicos que facilitan el diseño racional de nuevas drogas,1,2 el cual está focalizado en las diferencias metabólicas entre estos microorganismos patógenos y el mamífero huésped. De esta manera, se puede anticipar que la inhibición selectiva de un camino biosintético que conduce a un metabolito crucial para la supervivencia del parásito, no tendría efectos tóxicos significativos para el huésped. La biosíntesis de esteroles emerge como un blanco válido para la enfermedad de Chagas. Esta biosíntesis conduce a ergosterol en parásitos, mientras que produce colesterol en el huésped mamífero.2 En nuestro laboratorio se ha encontrado que los derivados de tiocianatos de ariloxietilo son inhibidores muy potentes de la proliferación de T. cruzi.3 En particular, tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo (1) es un miembro representativo de esta familia de compuestos cuyo modo de acción es la eliminación de los esteroles esenciales endógenos, por un bloqueo específico de sus biosíntesis de novo de ergosterol a nivel de escualeno sintetasa parasitaria (TcSQS).3 1 es un potente inhibidor no-competitivo de la actividad enzimática de SQS de T. cruzi tanto glicosomal como mitocondrial en el rango bajo nanomolar con valores de IC50 de 88 nM y 129 nM. Las modificaciones estructurales en el anillo B como en 2 y 3 traen aparejada una mejora significativa en la actividad biológica. Por este motivo, se diseñaron  compuestos modificando el anillo B de 1 tomado como líder. Para la obtención de compuestos de fórmula 4 se ha empleado la reacción de acoplamiento desarrollada por Buchwald et al.4 como paso clave. _________________ 1- Urbina, J. A. Acta Tropica 2010, 115, 55–68. 2- Urbina, J. A. Drugs Fut. 2010, 35, 409–420. 3- Elhalem, E.; Bailey, B. N.; Docampo, R.; Ujváry, I.; Szajnman S. H.; Rodriguez, J. B. J. Med. Chem. 2002, 45, 3984–3999. 4- (a) Maiti, D.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 17423–17429. (b) Fors, B. P.; Watson, D. A.; Biscoe, M. R.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13552–13554.