Actividad antiherpética de derivados sintéticos de Dehidroepiandrosterona modificados en C-3, 5 y 6.

JAVIER EIRAS; NICOLAS TORRES; FLORENCIA GAINZA; MONICA WACHSMAN; LYDIA GALAGOVSKY; ANDREA C. BRUTTOMESSO

Lanús

Congreso; XXVIII Congreso Argentino de Química y 4to. Workshop de Química Medicinal.; 2010

INTRODUCCIÓN El desarrollo de compuestos antivirales ha sido y es un campo de interés permanente debido a la aparición de mutantes resistente a las drogas utilizadas en tratamientos prolongados(1, 2, 3). Los virus HSV-1 y HSV-2 son patógenos humanos importantes que están asociados a infecciones y daño de tejidos superficiales, mucosas, epitelios, piel, córnea y con menor frecuencia producen daño encefálico, hepático y otras incluyendo infecciones generalizadas; siendo las más frecuentes las infecciones faciales, genitales y oculares(4). En la actualidad, existe un número relativamente escaso de drogas antivirales de aplicación clínica. La droga que mayor éxito ha tenido en el tratamiento de infecciones herpéticas originadas por HSV-1 es el aciclovir (ACV), un derivado nucleosídico que puede a largo plazo generar resistencia(5, 6). La dehidroepiandrosterona (DHEA, 1) es una hormona esteroidal que presenta gran variedad de actividades biológicas.(7) La utilidad clínica de esta hormona como tal presenta una fuerte limitación ya que su conversión metabólica en hormonas sexuales conlleva a numerosos efectos secundarios. En trabajos anteriores hemos demostrado que la DHEA y varios derivados sintéticos poseen actividad antiviral.(8, 9, 10) Debido a esto, existe gran interés en la síntesis de análogos de DHEA, y en la búsqueda de sus posibles actividades biológicas específicas. En este trabajo hemos sintetizado y estudiado la actividad citototóxica y antiviral frente al virus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) de varios compuestos obtenidos por síntesis química a partir de dehidroepiandrosterona (DHEA). RESULTADOS Y CONCLUSIONES Se realizó la síntesis de varios compuestos con la estructura general 2, que poseen diferentes sustituyentes oxigenados, halogenados y nitrogenados en las posiciones de C-3, 5 y 6. La síntesis se realizó utilizando DHEA como material de partida. Se ensayaron 8 compuestos (2a-2h) además de la DHEA, se determinó la concentración citotóxica 50 (CC50) utilizando el método colorimétrico del MTT en cultivos confluentes de células Vero. La concentración efectiva 50 (CE50) se calculó por el método de reducción del rendimiento viral. Con el cociente de estos valores se determinó el índice de selectividad (IS). Se obtuvieron valores de CE50 que variaron entre 12 y 200 para los compuestos ensayados siendo los compuestos con sustituyentes nitrogenados en C-6 los más activos además de la DHEA (CE50= 25). REFERENCIAS 1. Bean B. Clinical Microbiological. Reviews, 5:105-110, 1992. 2. Darby G. Antiviral Chemistry &Chemotherapy 6:54-63, 1995. 3. De Clercq E. Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2(2): 163-175, 2002. 4. De Cristófano M, Livellara B, De Torres R A.. Microbiología Biomédica, Capítulo 72, 655-690. Editorial Atlante, Buenos Aires, 1996. 5. Whitley R.J. and Gnann J.W. N. Engl. J. Med.327: 782-789, 1992. 6. Birch CJ, Tachedjian G, Doherty RR, Hayes K, Gust ID. J. Infectious Dis. 162: 731- 734, 1990. 7.- Loria RM, Inge TH, Cook SS, Szakal AK, Regelson W. J. Med. Virol. 26: 301-314, 1988. 8- Acosta E., Bruttomesso A., Bisceglia J., Wachsman M., Galagovsky L., Castilla V., Virus Research, 135, 203-212, 2008. 9- Romanutti C., Bruttomesso A., Castilla V., Bisceglia J., Galagovsky L., Wachsman M. The Veterinary Journal, 327-325, 2009. 10- Romanutti C.; Bruttomesso A.; Castilla V.; Galagovsky L.; Wachsman M. Chemotherapy, 56, 158-165, 2010.