Regioselectividad en la síntesis de mono- y diésteres de acidos dicarboxílicos catalizada por enzimas

PAULA G. QUINTANA; ALICIA BALDESSARI

Cartagena de Indias

Congreso; Congreso Latinoamericano de Química; 2010

Sociedad Latinoamericana de Química

Introducción. Los ácidos dicarboxílicos actúan como co-sustratos de algunas enzimas que inhiben la adaptación celular a bajas concentraciones de oxígeno. Esta adaptación es la que permite la proliferación de células tumorales o evita que integren un proceso apoptótico, favoreciéndose de esta manera el proceso neoplásico. Se ha demostrado que los derivados mono- y diésteres de alcoholes de cadena larga de ácido 2-oxoglutárico, en condiciones de baja concentración de oxígeno, evitan la proliferación de las células tumorales. En nuestro laboratorio se han llevado a cabo reacciones de esterificación del ácido 2-oxoglutárico obteniéndose diésteres de cadena corta, implementando como estrategia de síntesis la biocatálisis.1 Continuando con esta estrategia altamente eficiente, en este trabajo se presenta la síntesis enzimática de diésteres de ácido 2-oxoglutárica y la síntesis regioselectiva y complementaria   de monoésteres en el carboxilo 1 y 5 del diàácido mencionado. Metodología. Se llevaron a cabo reacciones de esterificación y alcohólisis utilizando lipasas como catalizadores de reacción, las cuales se encuentran inmovilizadas sobre diversos soportes y son agregadas a la mezcla  de reactivos, mezclando con un agitador rotatorio termostatizado. El transcurso de las reacciones se monitorea mediante la toma de alícuotas a distintos tiempos, centrifugando la enzima y analizando los sobrenadantes por cromatografía. Las reacciones se detienen a los tiempos adecuados filtrando la enzima y las mezclas se purifican por cromatografía en columna. La identidad de los productos se determina a través de los métodos espectroscópicos usuales. En este trabajo se utilizaron como sustratos de las reacciones enzimáticas alcoholes de variada longitud de cadena y ácido 2-oxoglutárico como modelo de ácido dicarboxílico. Resultados y discusión. Se realizó un screening enzimático con lipasas de diverso origen y se estudiaron los parámetros de reacción tales como relación: enzima:sustrato, alcohol:sustrato, tiempo, temperatura, solvente, etc., con el objeto de optimizar los resultados en rendimiento y  regioselectividad. La lipasa de Candida antarctica dio los mejores resultados en todos los casos. En el caso de los diésteres, resultó el solvente en el que se obtuvieron los productos con mejor rendimiento. En cuanto a la selectividad en la síntesis de los monoésteres, se observó un aumento de la misma con la longitud de la cadena del alcohol. Para la obtención del monoester en la posición 1 se utilizó acetonitrilo como solvente y el monoester en la posición 5 se obtuvo a través de una reacción enzimática de alcohólisis de los diésteres.  Conclusiones. El empleo de lipasas permite la obtención de diésteres y monoésteres complementarios de ácido 2-oxoglutárico con alcoholes de cadena media y larga. Las dos reacciones biocatalíticas utilizadas: esterificación y alcohólisis permiten, a través de una metodología limpia y amigable para el medio ambiente la síntesis de productos novedosos con potencial aplicación en terapia oncológica. Bibliografía.. 1. Rustoy, E; Pereyra, E; Moreno, S; Baldessari, A. (2004) Combination strategy using pure enzymes and whole cells as biocatalysts for the preparation of 2-hydroxyesters and lactones from 2-oxoglutaric acid. Tetrahedron Asymm., 15,  3763-3768.