IFIBYNE   05513
INSTITUTO DE FISIOLOGIA, BIOLOGIA MOLECULAR Y NEUROCIENCIAS
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
El Compuesto A (CpdA) es un novedoso modulador del receptor de glucocorticoides (GR) capaz de inhibir la actividad de los factores de transcripción (FTs) T-bet y NF-kB e inducir la de GATA-3
Autor/es:
MARIA ANTUNICA NOGUEROL; ANA C LIBERMAN; VIVIANE FERRAZ-DE-PAULA; CARLA N CASTRO; KAROLIEN DE BOSSCHER; SARAH GERLO; GUY HAEGEMAN; MARCELO J PERONE; EDUARDO ARZT
Lugar:
Mar del Plata
Reunión:
Congreso; LV Reunion Cientifica Anual, Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2010
Resumen:
El CpdA es un modulador del GR con propiedades anti-inflamatorias y reducidos efectos secundarios in vivo. Sin embargo, aún no se conocen los mecanismos moleculares implicados en su acción. Previamente demostramos que CpdA induce la actividad transcripcional de GATA-3 (Th2) vía p38 MAPK favoreciendo la diferenciación de linfocitos Th2. El objetivo de este trabajo es estudiar el efecto de CpdA sobre otros FTs, T-bet (Th1) y NF-kB, con el fin de entender su acción a nivel molecular. Estudiamos la regulación de T-bet por CpdA (10-5 M) en el linfoblastoma T EL-4, y de NF-kB en la línea celular macrofágica RAW 264.7. Utilizamos los elementos de respuesta (RE) de estos FTs y los promotores de INF-gamma (Th1), TNF-alfa e IL-6 (regulados por NF-kB), clonados río arriba del gen dela luciferasa. Analizamos la participación del GR usando el antagonista RU38486 (1uM) y sus versiones mutantes de transrepresión, S425G, y transactivación, A458T. Determinamos la secreción de citoquinas por ELISA. Observamos que CpdA inhibe la actividad de T-bet sobre sus RE (57% vs. control, p<0.01); este efecto no se observa en presencia del mutante de transrepresión del GR. Además, CpdA inhibe la actividad de este FT sobre el promotor de INF-gamma (37% vs. control, p<0.01) y su secreción (inhibición total=100% vs. LPS, p<0.01). Demostramos también que CpdA inhibe la actividad de NF-kB inducida por LPS (1ug/ml) sobre sus RE (100% vs. LPS, p<0.01) y sobre los promotores de TNF-alfa (100% vs. LPS, p<0.01) e IL-6 (100% vs. LPS, p<0.01). Además, disminuye la secreción de ambas citoquinas (100% vs. LPS, p<0.01). Por lo tanto, CpdA inhibiría el desarrollo de respuestas de tipo Th1, al inhibir la actividad de T-bet y favorecer el desarrollo de respuestas de tipo Th2 (GATA-3). Al mismo tiempo, presentaría un efecto anti-inflamatorio generalizado al inhibir la actividad de NF-kB. Estos resultados indican que CpdA posee potencial terapéutico para el tratamiento de enfermedades inflamatorias mediadas por linfocitos Th1.