A-Homo análogos de progesterona

DANSEY, V.; ALVAREZ, LD; DI CHENNA, P; PECCI A.; BURTON, G.

Mendoza, Argentina

Simposio; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009

SAIQO

La progesterona es una hormona esteroidal secretada principalmente por elovario, y en menor grado por la placenta y las glándulas adrenales. Sufunción principal es preparar el endometrio en la segunda mitad del ciclomenstrual, para la implantación del blastocito. Además, es responsabledel desarrollo de la placenta seguido a la implantación y del desarrollode las glándulas mamarias. Como todas las hormonas esteroidales, ejercesu efecto por unión a receptores de esteroides (SR), proteínas solublesque actúan regulando la expresión de genes específicos. Los SR sonreceptores claves para el funcionamiento del organismo, finamenteregulados por la acción de ligandos endógenos. Por esa razón,farmacológicamente, los SR constituyen uno de los blancos moleculares másimportantes para el desarrollo de nuevas drogas. Debido a la similitud de secuencia que existeentre los diferentes SR, algunos ligandos poseen afinidad por más de unSR: por ejemplo, la progesterona es un agonista del receptor deprogesterona (PR) y también es un potente antagonista del receptor demineralocorticoides (MR). Es por eso que el descubrimiento de compuestoscon capacidad de unirse a un cierto SR debe ir acompañado de un examen desu afinidad por diferentes receptores y de un análisis de la relaciónestructura actividad. Previamente, en el laboratorio fueron sintetizadoslos A-homo análogos de progesterona, compuestos. En este trabajo se evaluó la actividad progestágena deestos compuestos mediante ensayos de transactivación del gen reporteroMMTV-Luc en células Cos, encontrándose que ambos se comportan comoagonistas del PR. Además se determinó la actividad como glucocorticoides,encontrándose que no poseen efectos sobre el GR. En busca de investigarla relación estructura-actividad de estos análogos, se determinó laconformación global del esqueleto esteroidal utilizando métodos demodelado molecular (cálculos y simulación por dinámica molecular). Por último, realizando unasimulación por dinámica molecular del dominio de unión al ligando del PRcomplejado con estos compuestos y con la progesterona se analizaron lasinteracciones de los grupos polares de la molécula con los residuospolares del receptor