21-OH 6,19-epoxyprogesterona: un nuevo glucocorticoide disociado con propiedades antiinflamatorias pero sin efectos antiapoptóticos sobre células tumorales mamarias de ratón tratadas con quimioterápicos

ORQUEDA, ANDRÉS; VELEIRO, ADRIANA S.; BAL DE KIER JOFFÉ, ELISA; KORDON, EDITH C; BURTON, GERARDO; PECCI, ADALÍ

Mar del Plata, Argentina

Congreso; LIV Reunion Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clinica; 2009

SAIC

Los Glucocorticoides (GCs) son utilizados como coadyuvantes en el tratamiento de tumores sólidos con antineoplásicos como el paclitaxel (PXL) y la doxorrubicina (DOXO). Sin embargo, estas hormonas pueden generar resistencia a la terapia probablemente al inhibir la apoptosis disparada por los quimioterápicos mediante la inducción de proteínas antiapoptóticas como Bcl-2 y Bcl-XL. El objetivo del presente trabajo fue comparar los efectos del glucocorticoide Dexametasona (Dex) con los de 21OH-6,19-epoxiprogesterona (21OH-6,19OP), un esteroide antagonista de la actividad transactivadora de los GCs pero agonista del efecto trans-represor sobre NFkB. La acción de ambos esteroides sobre la apoptosis inducida por DOXO o PXL se comparó en células de la línea tumoral mamaria de ratón LM3 analizando la actividad de Caspasa-3 y la expresión de Bcl-2 y Bcl-XL. Los resultados de ensayos utilizando el siRNA de BclXL muestran que la participación de esta proteína es relevante en la resistencia a DOXO generada por Dex. Por otro lado, contrariamente a Dex, 21OH-6,19OP no revierte la apoptosis inducida por los quimioterápicos DOXO (100 % respecto al basal) o PXL (3 veces respecto al basal), ni modifica los niveles de Bcl-XL y Bcl-2. Sin embargo, 21OH-6,19OP tendría efectos antiinflamatorios dado que en la línea tumoral de epitelio pulmonar humano A549 inhibe la acción del Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF-a) sobre la inducción de la expresión (medida por qRT-PCR) de los marcadores proinflamatorios Interleuquina-8 (IL-8) y Ciclooxigenasa-2 (COX-2). En su conjunto, los resultados indican que 21OH-6,19OP conservaría las propiedades antiinflamatorias de los GCs sin mantener sus efectos antiapoptóticos, surgiendo así como un posible candidato al tratamiento de tumores sólidos como el cáncer de mama.