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La sumoilación es una modificación post-traduccional que regula la actividad del receptor de glucocorticoides (GR). El GR tiene tres sitios de sumoilación: Los dos primeros (K297/313) están localizados dentro de una secuencia conocida como synergy control motifs mientras que el tercer sitio está en el dominio de unión al ligando (LBD). La mutación K297/313R aumenta la actividad transcripcional del GR medida sobre promotores con multiples elementos de respuesta a glucocorticoides. Nuestro grupo ha demostrado que RSUME (RWD-containing SUMOylation Enhancer) aumenta la sumoilación de proteínas. En este trabajo analizamos la acción de RSUME sobre la actividad transcripcional del GR. RSUME aumenta la actividad transcripcional del GR y de la mutante K297/313R medida por ensayos reporteros. RSUME aumenta la sumoilación del GR y este efecto no se observa con la mutante estructural de RSUME (Y61A/P62A), indicando que el dominio RWD de RSUME es esencial para esta función. Por otro lado, la mutante K297/313R es capaz de ser sumoilada en el tercer sitio, y RSUME también estimula dicha sumoilación. Ensayos de co-inmunoprecipitación demuestran que RSUME interacciona con el GR in vivo. Esta interacción fue confirmada por ensayos de pull-down: RSUME recombinante interacciona tanto con el GR y con la mutante K297/313R. Proponemos dos modelos no mutuamente excluyentes para explicar el efecto de RSUME: i) La sumoilación del GR en el tercer sitio podría tener un efecto positivo sobre la actividad transcripcional (efecto directo) y/o ii) RSUME aumenta la sumoilación de un co-regulador aumentando en la actividad transcripcional del GR (efecto indirecto). Dado que RSUME regula la actividad del GR es posible considerarlo como un potencial blanco para modular respuestas fisio-patológicas o terapéuticas mediadas por el GR .