Efectos de los glucocorticoides sobre la actividad apoptótica de drogas antineoplásicas en células tumorales mamarias

ORQUEDA, A; HOIJMAN, E.; BAL DE KIER JOFFÉ, E.; KORDON, EC; PECCI, A.

Mar del Plata

Congreso; LIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2008

SAIC

Los glucocorticoides (GC) son ampliamente utilizados como adyuvantes en tratamientos de tumores sólidos con quimioterápicos como el paclitaxel (PXL) y la doxorrubicina (DOXO); debido  a sus propiedades antieméticas e inhibidoras de hipersensibilidad. Sin embargo, hay evidencias que muestran que la presencia de los mismos genera resistencia a la terapia, probablemente al activar señales anti-apoptóticas. En particular, los GC pueden modular los niveles de miembros de la familia Bcl-2. El objetivo del trabajo fue analizar los mecanismos por los cuales los glucocorticoides interfieren con la acción apoptótica de los quimioterápicos. Se utilizaron células de la línea de epitelio mamario tumoral murina LM3 que demostraron expresar el receptor de glucocorticoides funcional, fueron tratadas con PXL o DOXO, junto con dexametasona (Dex). Se evaluó el grado de muerte celular mediante ensayos de cristal violeta y de actividad de caspasa-3, y los niveles proteicos de los miembros antiapoptóticos Bcl-2 y Bcl-XL. Los resultados mostraron que los tratamientos con DOXO y PXL reducen la viabilidad celular (70 ± 6 % y  68 ± 13%, respectivamente. Este efecto es revertido por Dex en ambos casos (21 ± 7 % y 56 ± 11 %, respecto a los quimioteràpicos). El efecto de Dex es antagonizado por RU486, indicando que el esteroide efectivamente actúa a través de su receptor. Ambos quimioterápicos provocan también un aumento de la actividad de caspasa-3: 62 y 150 % (DOXO y PXL, respectivamente), la cual es revertida por Dex (8,5 % DOXO+Dex vs. Control y 0.9 % PXL+Dex vs. Control), demostrando no sólo la capacidad de los quimioterápicos de inducir apoptosis en esta línea celular sino de los GC de inhibirla. Finalmente, los niveles de Bcl-2 y Bcl-XL, medidos por Western blot, aumentan en las células tratadas con Dex + DOXO, mientras Dex inhibe la reducción de los niveles de Bcl-XL por PXL pero no los de Bcl-2. Estos resultados sugieren que en las células LM3 Dex inhibe la apoptosis inducida por DOXO y PXL a través de mecanismos que involucran la expresión proteica de Bcl-2 y bcl–XL.