Participación de Pygo2 en la transición epitelio-mesenquimal, progresión tumoral y metástasis en cancer de mama.

NATALIA RUBINSTEIN.; MEERA SAXENA; CLAUDIO CANTU; KONRAD BASLER; GERHARD CHRISTOFORI

MAr del Plata

Congreso; LIX Reunion Cientifica Anual Sociedad Argentina de Investigacion Clinica; 2014

El proceso de metástasis contribuye a la mayor tasa de mortalidad relacionada con cáncer de mama en el mundo. La transición epitelio-mesenquimal (EMT) ha sido descripta como un importante facilitador de la metástasis dado que permite que las células epiteliales adquieran características migratorias e invasivas. Pygopus2 (Pygo2) fue inicialmente definida como activador transcripcional de la cascada de señalización Wnt/βcat. Mas tarde, Pygo2 fue descripta por su capacidad de unirse a la lisina4 trimetilada de la histona3. Recientemente, esta función ha sido asociada a la acumulación de células madre de mama y a la regulación de la iniciación del tumor de mama inducido por Wnt1. Sin embargo, la participación de Pygo2 en EMT y metástasis aun no ha sido descripta. Para investigar el rol de Pygo2 en EMT, tratamos células NMuMG (E9) con TGFb por 10 días. La expresión de Pygo2 se incremento en forma moderada y mostro una clara translocación al núcleo durante el estimulo. Además la disminución significativa de la expresión de Pygo2 (siRNA especifico) redujo la capacidad de las células E9 en realizar EMT completa post estimulo con TGFb (disminución de Ecaderina y aumento de Fibronectina y Ncaderina). Por otro lado, la disminución significativa de Pygo2 en células tumorales de mama Py2T redujo significativamente su capacidad invasiva y migratoria luego de ser tratadas con TGFb. Mediante la utilización de un modelo tumoral de mama in vivo, en donde se introdujo una mutación en Pygo2 que previene su unión a la histona3 (A342E) en ratones PyMT/FBV, se observó una disminución significativa en la masa tumoral y metástasis pulmonar, comparado con el ratón control expresando Pygo2 salvaje. Finalmente, estos resultados indican que Pygo2 tiene una participación relevante en la tumorigenesis mamaria y su metástasis pulmonar, probablemente a través de la reducción de EMT. Mas aun, un estudio más detallado podría revelar a Pygo2 como un atractivo blanco terapéutico en cáncer de mama.