Ratones deficientes en ambas isoformas del receptor AT1 de angiontesina II, AT1A y AT1B, presentan retardo en la involución mamaria post-lactancia: un nuevo rol del sistema renina angiotensina.

KAREN NAHMOD; NADIA CAMBADOS; THOMAS WALTHER; ROBERTO MEISS; NILS TAPPENBECK; DIEGO RAFFO; MARINA SIMIAN; JORGE GEFFNER; EDITH KORDON; CAROLINA P. SCHERE LEVY

Mar del Plata

Congreso; LVI Reunión Cientifica Anual SAIC; 2011

SAIC

La angiotensina II (AngII) participa en una multiplicidad de procesos biológicos, como proliferación, apoptosis y remodelado tisular a través de 2 receptores tipo 7TMS asociados a proteinas G, el AT1 y el AT2. Nuestra hipótesis es que AngII cumple un rol en la fisiología de la glandula mamaria y en particular en la fase de involución mamaria post-lactancia (IM). Previamente reportamos que AngII induce la activación del factor pro-apoptótico STAT3 en epitelio mamario de hembras de la cepa Balb/c lactantes. Encontramos además que durante la IM se incrementa la expresión de los componentes del RAS y que el bloqueo farmacológico de AT1 con losartan induce retardo en dicha fase. En el presente trabajo, demostramos mediante western blot que el co-tratamiento con irbesartan 10-5M, un antagonista del AT1, bloquea la activación de STAT3 y ERK1/2 inducida por la inoculación intramamaria de AngII 10-6M en hembras lactantes. El tratamiento de hembras de la cepa Balb/c con losartan 20mg/kg/dia por vía sc durante la IM nos permitió identificar mecanismos subyacentes al retardo inducido por el bloqueo de AT1.Observamos inducción en la expresión de factores de supervivencia como BCL-XL y AKT, disminución en la tasa de células epiteliales apoptóticas [12.1±2.1% (control) vs. 4.8±0.7% (losartan); P<0.001] e inhibición significativa dosis dependiente de la actividad de MMP-9 por zimografía (80%; P<0.05), con un IC50 de losartan de 6.9 mg/kg/día. Por otro lado, demostramos que hembras deficientes en cualquiera de las dos isoformas del receptor AT1, el AT1A, el AT1B o en ambas isoformas(AT1A /AT1BDKO), presentan retardo en la IM con disminución significativa en el porcentaje de células apoptóticas [6.3±0.95% (WT) vs. 3.3±0.56% (AT1A /AT1BDKO); P<0.05] y menor depósito de fibras de colágeno y reticulina. Estos resultados sugieren que AngII, a través de ambas isoformas del receptor AT1 cumple un importante rol en la involución mamaria post-lactancia