Control de la Expresión de genes de la familia de Bcl-2 y su relevancia en la regulación de la apoptosis

PECCI, A.; ROCHA VIEGAS, L.; HOIJMAN, E.; ROMORINI, L.; PRESMAN, D.M.; BERTUCCI, P.Y.

Tandil, Argentina

Congreso; 10° Congreso Argentino de Ciencias Morfológicas; 2006

Sociedad Argentina de Ciencias Morfológicas

Una de las preguntas de la biología moderna es conocer cuales son los mecanismos que llevan a la célula a programar su propia muerte. La apoptosis es un proceso complejo controlado no sólo por señales externas, sino también por programas genéticos internos. Este proceso es regulado en varios niveles intracelulares donde juegan un papel esencial ciertas proteínas “críticas”, de cuyo nivel de expresión, localización subcelular y actividad depende que la célula muera o sobreviva frente a un estímulo determinado. En este grupo de proteínas se encuentran los miembros de la familia de Bcl-2 (i.e. Bcl-2, Bax, Bcl-XL y Bcl-XC). Las mismas forman homo- o heterodímeros, con efectos opuestos sobre la muerte celular. Por ejemplo el dímero Bcl-2/Bcl-2 inhibe la muerte celular mientras que Bax/Bcl-2 la promueve. Por otro lado, la inducción del gen bcl-X genera distintas isoformas, producto de splicing alternativo: Bcl-XL (antiapoptótica) y Bcl-XC (proapoptótica) que conforman, entre otros, los dímeros Bcl-XL/Bcl-XL (antiapoptótico) o Bcl-XC/Bcl-XL (proapoptótico). El perfil de expresión de las proteínas de la familia Bcl-2 es de marcada variabilidad dependiendo del estado de diferenciación y/o del tipo celular. De esta manera, ante un estímulo determinado, la respuesta apoptótica es diferente según la abundancia relativa de las distintas proteínas en cada contexto celular. Estas proteínas, a su vez, podrían ser blanco de la regulación de señales externas que controlan la apoptosis. Uno de los objetivos de nuestra línea de investigación es conocer las bases moleculares involucradas en la respuesta apoptótica a hormonas esteroideas. En particular, estudiamos el control de la expresión de genes de la familia de bcl-2 en respuesta a estímulos que regulan la muerte celular de manera diferente, dependiendo del tipo celular donde ejercen su acción. Al momento, diversos estudios demostraron que en particular los progestágenos y los glucocorticoides, pueden inducir o inhibir la muerte celular dependiendo del tejido que se analice. Por ejemplo, los glucocorticoides inducen la involución del timo y la muerte celular en células del sistema hematopoyético como monocitos, macrófagos y linfocitos T; mientras que en epitelio de glándula mamaria, hepatocitos, células foliculares de ovario y en fibroblastos  son inhibidores de la apoptosis. La progesterona en el endometrio es la principal señal inductora de la diferenciación celular e inhibitoria de apotosis, en tanto que en células del oviducto actúa en forma opuesta. Los resultados obtenidos en nuestro laboratorio demostraron que el efecto antiapoptótico de los glucocorticoides en células epiteliales mamarias y de endometrio es mediado, al menos en parte, por la inducción del gen bcl-X y el incremento de la relación bcl-XL/bcl-XC. Sin embargo, de manera opuesta, los glucocorticoides inducen la apoptosis en timocitos mediante la inhibición de la expresión de bcl-X y la disminución en la relación bcl-XL/bcl-XC. Por otro lado, la expresión de la proteína Bax también es dependiente de la acción de hormonas esteroides en determinados tipos celulares. De hecho, nuestro grupo demostró la inducción de la expresión de Bax en timocitos de ratón en respuesta al tratamiento con dexametasona, correlacionando este efecto con la inducción de la apoptosis hormono-dependiente. Como conclusión, tanto la acción anti-apoptótica como la pro-apotótica de las hormonas esteroideas estarían mediadas por la abundancia relativa entre los miembros pro- o anti-apoptóticos de la familia de Bcl-2, cuya expresión es a su vez, controlada por hormonas esteroideas de manera diferente en cada contexto celular.