Accion del vanadato sobre la expresion del ALAS en un modelo de Porfiria Aguda Intermitente

NICOLÁS, DANIELA; OLIVERI, LEDA; BATLLE, ALCIRA; GEREZ, ESTHER

Mar del Plata - Argentina

Congreso; LIV REUNION CIENTIFICA ANUAL DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE INVESTIGACIONES CLINICAS; 2009

La Porfiria aguda intermitente (PAI) se caracteriza por un aumento en la expresion de la primera enzima del camino del hemo, la d-aminolevulinato sintetasa (ALAS) y la consiguiente acumulacion de intermediarios toxicos de esta via. Se ha demostrado la participacion de PGC1alfa y FOXO1 en el control de la expresion del ALAS. PGC1alfa es un coactivador de factores de transcripcion como FOXO1. La fosforilacion del sustrato 1 del receptor de la insulina (IRS1) lleva a la activacion de la via PI3K/Akt/FOXO. En nuestro laboratorio, demostramos que el vanadato (V) inhibe el aumento transcripcional del ALAS hepatica actuando a traves de la via PI3K/Akt/FOXO. En base a estos resultados, se decidio investigar los efectos del V en la regulacion del ALAS en un modelo de PAI inducida con aililisopropropilacetamida (AIA) y el involucramiento de la via PI3K/Akt. Los animales se dividieron en tres grupos: Control (C), AIA y AIA+V. El V (0,2 mg/ml) se administro en el agua de bebida durante 6 dias antes del sacrificio. El AIA (170mg/kg ip), se administro 16h antes del sacrificio. El grupo C se trato solo con vehiculo. En el grupo AIA la actividad del ALAS aumento un 250% (VC:0,220 U/mg¡À0,136) y el contenido de proteina de ALAS mitocondrial aumento siete veces respecto al control. El V previno el aumento de actividad del ALAS y llevo los niveles de proteina a 2,6 veces el nivel control. La fosforilacion  de IRS1 (Tyr632) no se modifico significativamente en el grupo AIA, mientras que en el grupo AIA+V aumento un 90%. El AIA tampoco afecto la fosforilacion de Akt (Ser243) mientras que el V causo un incremento del 33%. Tanto en AIA como AIA+V el nivel de FOXO nuclear disminuyo (75% y 74%, respectivamente) mientras que PGC1alfa se mantuvo inalterado en ambos grupos. Conclusiones: la via PI3K/Akt no participaria en el aumento de ALAS provocado por el AIA mientras que el V inhibe dicha induccion, alentando una mayor investigacion de su uso como posible agente terapeutico en los ataques de PAI.