Deficiencia del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 en pacientes con porfiria aguda intermitente y su efecto sobre la δ-aminolevulinato sintetasa 1

VICTORIA ESTELA PARERA; MARÍA DE LUJÁN CALCAGNO; SANDRA MORA; ANDREA ELENA IGLESIAS MOLLI; MARIA ROSSETTI; LEDA MARIA OLIVERI; GUSTAVO FRECHTEL; ESTHER NOEMI GEREZ

CABA

Congreso; 17 Congreso Internacional de Medicina Interna del Hospital de Clínicas ?José de San Martín? de la UBA; 2018

Hospital de Clínicas

Objetivos: Las porfirias son alteraciones metabólicas resultantes de una deficiencia enzimática en la biosíntesis del hemo. Particularmente la porfiria aguda intermitente (PAI) se caracteriza por una disminución en la actividad de la enzima porfobilinógeno deaminasa (PBG-D). Esta deficiencia está asociada a un marcado incremento en la expresión de la primera enzima regulatoria del camino del hemo, la d-aminolevulinato sintetasa 1 (ALA-S1), y a una acumulación de los precursores neurotóxicos ALA y PBG. La PAI es la más frecuente de las porfirias agudas hepáticas, presentando crisis recurrentes e intensas, con riesgo de vida. Clínicamente se presenta con compromiso abdominal, neurológico y psiquiátrico. Se conoce que el ayuno es uno de los agentes causales de los ataques de PAI y que la ingesta de grandes cantidades de carbohidratos, a través de la insulina, revierte estos síntomas. Numerosos estudios han demostrado que el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) junto con la insulina modulan el metabolismo de los carbohidratos. Debido a la similitud estructural con la insulina, IGF-1 interacciona tanto con su receptor como con el de la insulina activando la misma vía de señalización PI3K/Akt/FOXO. Los objetivos de este trabajo fueron: 1- estudiar en pacientes con PAI los niveles de IGF-1 y su relación con el metabolismo del hemo, 2- determinar in vitro la participación de la hormona en la regulación de ALA-S1. Materiales y Métodos: El estudio se llevó a cabo en una población de 75 pacientes diagnosticados con PAI (luego de la firma de un consentimiento informado). Se determinaron los niveles de IGF-1 (método QLM) en plasma y de ALA, PBG y porfirinas totales (PTO) en orina de 24 horas (espectrofotometría). Los individuos se dividieron en dos grupos con respecto a IGF1: normales y bajos. Valores de referencia: IGF-1 dependen de la edad (ng/ml); ALA ? 4 mg/24 h, PBG ? 2 mg / 24 h y PTO 20 - 250 µg / 24 h. Para los ensayos in vitro, las células C3A se incubaron en medio DMEM y se trataron con IGF-1 (1, 10, 50 nM) durante 15 minutos en presencia y ausencia de AG1024/L (10µM), un inhibidor selectivo de la fosforilación de tirosina de la subunidad ß del receptor de IGF-1. A las células control se las trató con el vehículo correspondiente. Resultados: Se observa una diferencia significativa en los valores de ALA, PBG y PTO entre los individuos que presentan IGF-1 normal versus los que tienen IGF-1 bajo: el grupo IGF-1 normal tiene valores de ALA, PBG y PTO menores que los del grupo IGF-1 bajo (pvalor ? 0,0001; test no paramétrico de Mann-Whitney). En los ensayos in vitro, el tratamiento con IGF-1 produjo una caída en los niveles basales del ARNm del ALA-S1; esta caída fue acompañada por la activación de Akt, enzima que inactiva al factor de transcripción FOXO1, necesario para la expresión del ARNm del ALA-S1. Este efecto fue revertido por la presencia de AG1024/L. Conclusiones: Estos resultados evidencian la relación entre IGF-1 y el metabolismo del hemo.