Polimorfismos del gen de Resistencia a Multidrogas MDR1 en familias con Porfiria Aguda Intermitente

PAGNOTTA, PRISCILA; BATLLE, ALCIRA; MANRIQUE BOJORQUEZ, NANCIBEL; PARERA VICTORIA; MELITO, VIVIANA; ZUCCOLI, JOHANNA; ROSSETTI, MARIA VICTORIA; BUZALEH ANA MARIA

Buenos Aires

Congreso; 17 Congreso Internacional de Medicina Interna del Hospital de Clínicas "José de San Martín" de la UBA; 2018

Objetivos: Las Porfirias son enfermedades metabólicas hereditarias consecuencia de fallas en la biosíntesis del hemo, caracterizadas por un patrón específico de acumulación y excreción de intermediarios. Se clasifican en cutáneas, agudas o mixtas de acuerdo a sus principales manifestaciones clínicas. Son patologías toxicogenéticas ya que se necesitan factores endógenos o exógenos para que el individuo latente desencadene síntomas. La Porfiria Aguda Intermitente (PAI) es la más común de las Porfirias Agudas en la población argentina y puede desencadenarse por el uso de drogas terapéuticas. La susceptibilidad individual a manifestar la Porfiria de un individuo que heredó la mutación podría ser determinada por polimorfismos genéticos del sistema de metabolización de xenobióticos los cuales actúan como factores desencadenantes tanto en las Porfirias Agudas como en las Cutáneas. El gen de resistencia a múltiples drogas (MDR1) codifica para la glicoproteína de membrana P-gp que actúa como transportadora de numerosos xenobióticos. El gen MDR1 es polimórfico; existen alrededor de 50 polimorfismos de nucleótido simple (SNP) para la expresión del gen de MDR1, 3 de alta frecuencia en los exones 12 (c.1236 C>T), 21 (c.2677G>T/A) y 26 (c.3435 C>T) que afectarían la expresión y/o actividad de la glicoproteína P-gP y por lo tanto la biodisponibilidad de algunos fármacos. Una gran diversidad de sustancias son sustratos de la Pg-P , algunas de estasdrogas se encuentran dentro de la clasificación de drogas desencadenantes de las Porfirias Agudas, por ejemplo anticonvulsivantes carbamazepina, fenitoína y fenobarbital entre otras. En nuestro laboratorio, se estudiaron los polimorfismos de MDR1 en individuos con Porfiria Cutánea Tardía (PCT); en base a los resultados obtenidos, decidimos extender el estudio a otros tipos de Porfiria. El objetivo de este trabajo fue genotipificar las variantes deMDR1 en una población PAI en Argentina.Materiales y Métodos: Se evaluó una población de individuos control e individuos con PAI y sus familiares que concurren al CIPYP: Individuos control (N = 60) con diagnóstico negativo para PAI no relacionados con el grupo PAI; individuos PAI (N = 34) que presentan la mutación característica de esta enfermedad y con sintomalogía clínica y bioquímica. El ADN se aisló usando el kit GFx Genomic blood DNA purification (Amersham) a partir de sangre entera.La genotipificación de las variantes polimórficas más comunes en la población caucásica se realizó mediante ensayos de PCR-RFLP.Resultados: En la cohorte PAI, la frecuencia del alelo T fue: 0,57 (exón 26) y 0,54 (exón 12) mientras que en el grupo Control presentó valores 0,36 (exón 26) y 0,33 (exón 12). Las frecuencias genotípicas de la cohorte PAI fueron: Exón 26: CC 18%; CT 50% y TT 32%. Exón 12: CC 21%; CT 50% y TT 29%; para el grupo control los resultados hallados fueron Exón 26: CC 33; CT 62% y TT 5% y Exón 12: CC 41%; CT 51% y TT 8%. La frecuencia alélica T y la variante genotípica TT de los exones 26 y 12 en el grupo PAI fueron significativamente mayor (p