Actualizaciones en ALA-TFD

FUKUDA H

Mar del Plata, Argentina

Congreso; Congreso Nacional Bioquímico CUBRA X.Clínica y Biotecnología Aplicada; 2009

Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires

Actualizaciones en ALA-TFD Dra Haydé Fukuda La terapia fotodinámica (TFD) es una modalidad terapéutica que involucra el empleo de un agente fotosensible (FS) no tóxico y  luz visible, de manera tal que, en presencia de oxígeno, se producen especies citotóxicas  que destruyen las células tratadas. La TFD tiene una selectividad dual, dado que el FS puede de alguna manera direccionarse hacia la célula o tejido de interés, y  la iluminación puede ser dirigida espacialmente sobre la lesión a tratar. Entre las ventajas de la TFD se puede citar que es un tratamiento mínimamente invasivo, puede combinarse con otras modalidades terapéuticas y aplicarse luego de otros tratamientos, por no exhibir resistencia cruzada con otras drogas, el daño celular queda restringido a la zona tumoral con la consiguiente disminución de efectos secundarios sobre otros órganos, y el riesgo de generación de nuevas neoplasias es bajo, ya que el daño al ADN es limitado. Existen numerosos compuestos, tanto naturales como sintéticos, con propiedades fotosensibilizantes. El ácido 5-aminolevúlico (ALA), si bien no es un FS en sí mismo, es el precursor biológico de la síntesis de los tetrapirroles, de manera tal que la administración exógena induce la acumulación de porfirinas sintetizadas endógenamente, en particular, la protoporfirina IX (PpIX), un FS altamente efectivo. En el área de ALA-TFD, nuestro laboratorio ha sido pionero. Ya en 1975, describimos la destrucción fotodinámica de callos de soya, tejido considerado como un tumor vegetal dada su alta división celular, cuando se agregaba ALA al medio de cultivo y se iluminaba. La base racional para la aplicación de ALA-TFD es que la acumulación de PPIX inducida por ALA, preferencialmente mayor en celulares tumorales que células normales, se debe a una actividad reducida de Ferroquelatasa, enzima que inserta el hierro en la PPIX, y a una actividad relativamente aumentada de la Deaminasa. Se utiliza en neoplasias y otras patologías no cancerígenas, y constituye una alternativa interesante para el tratamiento de infecciones microbianas, agravado por la difusión cada vez mayor de cepas resistentes a antibióticos; puede también emplearse para el purgado de células malignas en el transplante autólogo de médula ósea, utilizado en el tratamiento de leucemias y linfomas. El método presenta el problema de la contaminación con células tumorales, las que luego de la re-infusión contribuyen a la recaída de la enfermedad. Es deseable entonces erradicar la fracción de células cancerosas sin causar daño a las células madre normales, siendo el purgado basado en tratamientos fotodinámicos, un posible método para este propósito. Otra de los aspectos a tener en cuenta es la resistencia a drogas que suele ocurrir en los tratamientos antineoplásicos. La TFD al no presentar resistencia cruzada con la quimioterapia, sería sumamente beneficiosa. Se han realizado numeroso estudios, tanto in vitro, en diferentes líneas celulares,  como in vivo, en ratones portadores de tumor, empleando ALA libre, liposomal, derivados ésteres como metil-ALA, Hexil-ALA, y derivados poliméricos hiper-ramificados o dendrímeros. Se  han elucidado y caracterizado el mecanismo de transporte de ALA y sus derivados esterificados en células de levadura, y se ha estudiado además la interacción entre ALA-TFD y el óxido nítrico en varias líneas celulares de adenocarcinoma murino. En estudios recientes, se han elucidado los mecanismos de muerte fotodinámica, en células tumorales de origen murino y humanas, estableciéndose la dependencia del tipo celular y del FS empleado, así como el rol de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en dichos mecanismos.