Diseño, síntesis y evaluación biológica de derivados del núcleo quinazolina como agentes anti-tripanosomiasis.

CASAL J.J.; ACOSTA F.; NIÑO M.E.; BOLLINI M.; LOMBARDO M. E.; BRUNO A.M.

Mar del Plata, Argentina

Simposio; XX SIMPOSIO NACIONAL DE QUIMICA ORGANICA; 2015

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La tripanotiona reductasa (TR) es una enzima esencial en el metabolismo reductivo del Trypanosoma cruzi (T. cruzi) y por ende constituye una diana importante para el desarrollo de nuevos quimioterápicos antichagásicos ya que su inhibición produce daño celular irreversible en los tripanosomátidos. En la literatura se registra al núcleo de quinazolina con diferentes patrones de sustitución como antiparasitario. Debido a esto, se propuso al heterociclo quinazolina como núcleo base para generar compuestos con potencial inhibición de la actividad de la TR. Para el diseño de dichos compuestos nos basamos en la capacidad de unión de este núcleo al sitio catalítico de la TR empleando el método de acoplamiento in silico. Los compuestos que se proponen poseen sustituciones en las posiciones 2, 3 y 4 del núcleo base y la modificación funcional para generar quinazolinonas en posición 4 (Esquema 1). Estas modificaciones en el heterociclo de quinazolina nos permitió obtener diversos derivados evaluados con posterioridad frente a las formas epimastigote y tripomastigote del T. cruzi. Esquema 1. Modificaciones en el núcleo de quinazolina El análisis SAR no resultó determinante en cuanto a la predicción de la actividad de estos derivados. Puede decirse, someramente, que las sustituciones más relevantes en cuanto a su impacto en la actividad resultaron del agregado de sustituyentes en las posiciones 2 y 4, así como la presencia de la aromaticidad en el núcleo quinazolínico. La inclusión en posición 2 de restos aromáticos fenílicos incrementó la actividad. Con el objeto de corroborar el modelo propuesto para estos derivados se evaluó in vitro la actividad de TR. El compuesto elegido demostró un neto efecto inhibitorio de TR a una concentración de 50uM. La información adquirida a lo largo de estos experimentos acelerará el desarrollo de inhibidores de TR lo que permitirá identificar nuevas drogas líderes.