El Factor de Crecimiento Insulino-simil de tipo 1 (IGF-1) y su rol en la homeostasis de la glucosa.

PENNISI P

Mar del Plata

Simposio; VIII Reunión de la Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología y Metabolismo; 2010

Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología y Metabolismo

Los Factores de Crecimiento Insulino-símiles (IGFs) son polipéptidos relacionados estructuralmente con la insulina que juegan un papel importante tanto en la regulación de la proliferación celular como en la inhibición de la muerte celular programada o apoptosis. Los IGFs (IGF-1 e IGF-2) son sintetizados en forma ubicua en los tejidos de la economía y actúan como factores de crecimiento de manera autocrina, paracrina y endocrina. Su receptor de tipo 1 (IGF-1R) es un receptor de membrana de la familia de tirosina kinasa con alto grado de homología con el receptor de Insulina (IR) y media la mayoría de los efectos biológicos de ambas moléculas (IGF-1 e IGF-2). A diferencia de la insulina, los IGFs circulan unidos a proteínas de transporte o IGFBPs, que modulan su biodisponibilidad. Los principales reguladores de la síntesis y secreción hepática de IGF-1 son la Hormona de Crecimiento (GH), la Insulina y el estado nutricional. La GH regula la expresión de IGF-1 en varios tejidos además del hígado, incluyendo el músculo esquelético y el tejido adiposo. Sin embargo, los efectos directos de IGF-1 tanto sobre el hígado como sobre el tejido adiposo son poco probables, ya que no expresan (hígado) o expresan muy pocos (tejido adiposo) receptores de tipo 1 (IGF-1R). En virtud de sus acciones promotoras del crecimiento y de sus efectos anabólicos se ha propuesto la utilización de IGF-1 recombinante humano (rhIGF-1) como agente terapéutico para el tratamiento de varios trastornos, como por ejemplo la Insensibilidad o Resistencia a la Hormona de Crecimiento (Síndrome de Laron), estados catabólicos como trauma, estados posquirúrgicos, o quemaduras extensas. En base a sus similitudes estructurales y funcionales con la Insulina, se ha propuesto al rhIGF-1como un agente terapéutico potencial en anomalías como la Diabetes Mellitus Tipo 1 y Tipo 2, o estadios de severa resistencia a la Insulina. Administrado en forma aguda, el rhIGF-1 produce hipoglucemia, disminución de los niveles séricos de ácidos grasos, e incremento de la lipogénesis, siendo estos efectos similares a los de la Insulina. En el músculo esquelético, el IGF-1 tiene efectos insulino-símiles directos a través de su receptor de tipo 1 (IGF-1R). Estos efectos incluyen el aumento de la traslocación de los transportadores de glucosa, de la captación  de glucosa y de la síntesis de glucógeno. Varios estudios han demostrado que el tratamiento con rhIGF-1 incrementa la sensibilidad a la Insulina y mejora el control glucémico en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 y en pacientes con síndromes de resistencia severa a la Insulina.Cuando se administra en forma conjunta con IGFBP-3, rhIGF-1 reduce los requerimientos de Insulina en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 1. En pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 se ha sugerido que la mejoría inicial en el control de la glucosa se debe a acciones directas de IGF-1 tanto en el hígado como en el músculo esquelético, y que las mejoras posteriores  se deben a la disminución inicial de la glucotoxicidad.Sin embargo, el sitio primario de acción de IGF-1 en relación a su capacidad de mejorar la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina en la Diabetes de Tipo 2 todavía se desconoce. La utilización de animales genéticamente modificados ha sido de gran utilidad para el estudio del papel del IGF-1 en la homeostasis de la glucosa. Específicamente, el estudio de ratones con deficiencia hepática de IGF-1,ha contribuido al esclarecimiento de los roles relativos del exceso de GH y de la deficiencia de IGF-1 en la insulino-resistencia. Modelos animales de Diabetes Tipo 2 también han sido empleados para el estudio de la contribución hepática o del músculo esquelético en el control de la homeostasis de la glucosa.En particular,  hemos utilizado un modelo de ratón que expresa en exceso, específicamente en el músculo esquelético, una variante no funcionante del IGF-1R, aboliendo así la posibilidad de acciones directas de IGF-1 en este tejido. Dada la similitud estructural del IGF-1R y el receptor de Insulina (IR), en este modelo se forman además una alta proporción de receptores híbridos IGF-1R/IR en el músculo esquelético imposibilitando así el normal funcionamiento del IR. La inactivación de ambos receptores (IGF-1R e IR) deriva en una severa resistencia a la insulina e hiperglucemia, similar a lo que ocurre en Diabetes Mellitus Tipo 2. El tratamiento de estos ratones con rhIGF-1 nos ha permitido concluir que se requiere la presencia de IGF-1R intacto y funcional en el músculo esquelético para que IGF-1 ejerza su efecto sensibilizador a la Insulina y ha puesto en evidencia otras acciones de IGF-1 en la homeostasis de la glucosa, como por ejemplo sobre la gluconeogénesis renal, que no han sido descriptas hasta el momento. Este último efecto podría ser de potencial uso terapéutico en aquellos pacientes con hiperglucemias matinales  resultantes del aumento de la gluconeogénesis nocturna que no responde a la insulina.Si el reemplazo de niveles “fisiológicos” de IGF-1, con la consiguiente mejora en la sensibilidad a la Insulina, puede lograrse en forma crónica y segura es una de las mayores preguntas que permanecen sin respuesta y que merecen investigaciones futuras.