Heterocigosis para mutaciones en el gen IGFALS en niños con talla baja idiopática (TBI): Impacto sobre la talla y el sistema de los IGFs

DOMENÉ HM; SCAGLIA PA; MARTÍNEZ AS; KESELMAN AC; PIPMAN VR; BENGOLEA SV; KARABATAS LM; GUIDA C; ROPELATO MG; BALLERINI MG; LESANO EM; BLANCO MA; HEINRICH JJ; REY RA; JASPER HG

Buenos Aires, Argentina

Congreso; XVI Congreso de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo; 2009

Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo

Introducción y Objetivos: La deficiencia de la subunidad ácido-lábil (ALS), causada por mutaciones inactivantes del gen IGFALS, se caracteriza por moderado retardo de crecimiento asociado con marcada reducción de los niveles de IGF-I e IGFBP-3. Familiares de estos pacientes, portadores de mutaciones en heterocigosis, presentan frecuentemente estatura más baja que los familiares sin mutaciones. Considerando que un porcentaje de niños con TBI presentan niveles bajos de IGF-I, es probable que un subgrupo de ellos puedan presentar mutaciones en el gen IGFALS. El objetivo de este estudio fue caracterizar mutaciones en el gen IGFALS en un grupo de pacientes con TBI y determinar el impacto de estas mutaciones sobre la talla y los niveles de IGF-I, IGFBP-3 y ALS. Sujetos y Métodos: Se seleccionaron 50 niños normales con ALS <0.5 SDS de un total de 200 niños normales (edades 5.0-16.3 años) y 89 niños con TBI (1.8-16.9 años, talla -1.92 a -4.79 SDS, GH máxima a estímulo con arginina-clonidina >6.0 ng/ml). Se determinaron los niveles de IGF-I (RIA), IGFBP-3 (IRMA) y ALS (RIA). Los niveles se expresaron en SDS de acuerdo a edad y estadio puberal. Se determinó la secuencia del gen IGFALS en muestras de ADN genómico por amplificación por PCR seguida de secuenciación por electroforesis capilar. El efecto de las mutaciones con cambio de sentido se evaluó in sílico (PolyPhen, EMBL- Harvard University) clAsíficándose las mutaciones como severas y no severas. Resultados: Algunos niños con TBI presentaron niveles bajos (<-2.0 SDS) de IGF-I (31%), IGFBP-3 (16%) y ALS (27%). Se encontraron variantes genéticas del gen IGFALS en heterocigosis (HT) en 11/89 niños TBI (12.3%); 9 no sinónimos en 8 pacientes (E35GfsX17, G83S, L97F, R277H, P287L, A330D, R493H, A546V y R548W) y 4 sinónimos en 3 pacientes (P73P, L271L, L316L y T522T), como así también en 5/50 niños normales (V239M, N276S, R277H y L487L). Se extendió el estudio a padres y hermanos de los pacientes con mutaciones: 15 padres (7 HT) y 14 hermanos (2 HT). Talla y niveles de IGFs en pacientes TBI y familiares con y sin mutaciones en el gen IGFALS: Mutados No mutados Test t Talla (SDS) -2.16±1.06 (20) -0.30±0.92 (20) P<0.0001 IGF-I (SDS) -1.58±1.53 (19) -0.39±1.06 (20) P=0.0074 IGFBP-3 (SDS) -1.45±1.28 (20) 0.05±1.30 (20) P=0.0008 ALS (SDS) -1.91±1.62 (18) -0.66±1.04 (19) P=0.0084 Diferencias según la severidad de la mutación: Mutaciones severas Mutaciones no severas No mutados ANOVA de una vía + Tukey Talla (SDS) -2.09±1.40 (8)a -2.21±0.82 (12)a -0.30±0.92 (20) P<0.0001 IGF-I (SDS) -2.38±1.63 (8)b -0.99±1.21 (11) -0.39±1.06 (20) p=0.0019 IGFBP-3 (SDS) -1.90±1.28 (8)b -1.14±1.24 (11)c 0.05±1.30 (20) p=0.0016 ALS (SDS) -3.22±1.34 (7)a,d -1.07±1.91 (11) -0.66±1.04 (20) p<0.0001 ap<0.001 vs no mutados; bp<0.01 vs no mutados; cp<0.05 vs no mutados; dp<0.01 vs no severas La talla y los niveles de IGF-I, IGFBP-3 y ALS fueron significativamente más bajos en los pacientes con mutaciones comparados con sus familiares no mutados. Los portadores TBI con mutaciones severas presentaron niveles de ALS significativamente más bajos que aquellos con mutaciones no severas. Conclusiones: En familias con TBI, el hallazgo de niveles de IGF-I, IGFBP-3, ALS y talla más bajos en portadores heterocigotos de mutaciones en el gen IGFALS que en familiares no portadores, sugiere un efecto de dosis génica e indicaría que ambos alelos del gen son requeridos para expresar niveles máximos de ALS, que estabilicen los niveles circulantes de IGF-I e IGFBP-3, y alcanzar el máximo potencial del crecimiento. Mutaciones en heterocigosis en el gen IGFALS podrían explicar la etiología de un subgrupo de niños con TBI, especialmente en aquellos con bajos niveles de IGFs. El hallazgo de mutaciones en heterocigocis en niños normales explicaría la aparición de pacientes deficientes de ALS en familias no consanguíneas.