- Regulación génica, fisiología y fisiopatología del eje somatotrófico.

A MARTINEZ

SUCRE, BOLIVIA

Congreso; CONGRESO DE LA SOCIEDAD DE ENDOCRINOLOGIA BOLIVIANA; 2008

SOCIEDAD DE ENDOCRINOLOGIA BOLIVIANA

.Regulación génica, fisiología y fisiopatología del eje somatotrófico     Insuficiencia Hipotálamo Hipofisaria                En la población general, uno de cada 4000 a 10000 individuos padece una deficiencia de la secreción de hormona de crecimiento (GH), aislada o asociada a insuficiencia de otras hormonas hipofisarias Algunos pacientes registran el antecedente de parto en posición podálica y/o anoxia perinatal En otros se detectan lesiones que afectan la región hipotálamo-hipofisaria, malformaciones, tumores, infiltraciones neoformativas que acompañan al cuadro, o estas son el resultado de la exposición a radiaciones o traumas. Aunque aún en la mayoría de los casos no es posible demostrar una causa que explique la deficiencia (deficiencia idiopática), en los últimos años se han caracterizado alteraciones  moleculares en los genes que participan en los mecanismos de regulación, secreción y acción de la GH. Según diferentes autores, 5-30 % de los pacientes con retardo grave de crecimiento asociado a insuficiencia idiopática de la secreción de GH tienen algún familiar con la misma patología, lo cual sugiere su origen genético. En 1981 Phillips y col. identificaron mutaciones en el gen (GH-1) que codifica la hormona de crecimiento, en pacientes con grave retardo de crecimiento y un cuadro clínico característico. Esta asociación ha sido confirmada desde entonces por diversos autores. En opinión de Vnencak-Jones y col. y Parks y col. más del 35 % de los pacientes con una talla inferior a -4 DS y niveles de hormona de crecimiento bajos en respuesta a pruebas farmacológicas de GH, pueden padecer una alteración genética que afecta la secreción de dicha hormona. Además, han sido descriptas alteraciones en la bioactividad en pacientes con severo retardo de crecimiento con niveles normales de GH  y en algunos de ellos se ha caracterizado una mutación puntual en el gen de GH-1. Por otra parte la deficiencia de GH puede asociarse a síndromes genéticos conocidos. En estos casos la deficiencia es un fenómeno secundario y en la mayoría de los pacientes no se ha podido identificar una alteración génica que específicamente afecte la secreción de GH. Además, la asociación entre alguno de estos síndromes y la deficiencia de GH no es constante. Esto sugiere que pueden estar involucrados genes, conocidos o no, asociados a los que determinan el síndrome, que afectan directa o indirectamente la secreción de GH o que factores ambientales que se ven facilitados por la presencia del síndrome influencien negativamente la producción o acción de la GH. De acuerdo a los conocimientos actuales el eje somatotrófico, determinante importante del crecimiento y otros efectos metabólicos, está constituido por numerosos factores que incluyen neuropéptidos cerebrales, la hormona liberadora de GH (GHRH), la hormona inhibidora de la liberación de GH, (somatostatina), la hormona de crecimiento en sí (GH), su proteína transportadora (GHBP), los factores de crecimiento insulino-símiles (IGFs) y sus proteínas transportadoras (IGFBPs). Todos ellos actúan sobre receptores celulares específicos en sus respectivos tejidos blanco induciendo respuestas celulares características En muchos de los genes que codifican la síntesis de los diferentes ligandos, receptores y factores de transcripción intervinientes en el eje somatotrófico. se han detectado deleciones o mutaciones, que son capaces de alterar los productos resultantes y así interrumpir el normal funcionamiento de esta cascada. El gen estructural (GH-1) de la hormona de crecimiento es el que ha sido más estudiado y en el cual, empleando técnicas de biología molecular, se han encontrado más alteraciones en pacientes con retardo de crecimiento con incidencia familiar. Este gen forma parte de un agrupamiento (cluster) genético de alrededor de 50-65 kb que se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 (17q22-24).  El gen GH-1 de un tamaño aproximado de 3.7 kb está constituido por cinco exones y cuatro intrones. En la región adyacente al extremo 5´ se encuentran secuencias promotoras características. Han sido caracterizados diferentes factores transactivadores que se unen a secuencias en el promotor, siendo el mejor caracterizado el denominado Pit-1. La proteína Pit-1 es un factor transactivador que promueve el desarrollo de las células somatotropas así como aquellas productoras de TSH y Prolactina e induce la transcripción de los genes de GH y Prolactina. La presencia de Pit-1 es indispensable para el desarrollo de estos tipos celulares, sin embargo otros factores aún desconocidos son necesarios para la maduración de los tipos celulares específicos. Pit-1 también interviene en la acción que ejerce TRH estimulando la síntesis de Prolactina y TSH y la de GHRH sobre la producción de GH. El gen que codifica al GHRH u hormona liberadora de hormona de crecimiento, recientemente caracterizado, se localiza en el cromosoma 20. Si bien se ha sospechado acerca de una alteración de este gen en algunos pacientes con deficiencia de GH aún no han podido detectarse mutaciones del mismo en pacientes con retraso de crecimiento). El receptor del GHRH, cuyo gen se localiza en el cromosoma 7p, región 7p14-15, pertenece a la subfamilia de receptores de secretina/calcitonina acoplados a proteína G, que poseen 7 dominios de transmembrana., que convierten la señal del receptor en un aumento del AMP cíclico intracelular. En la Tabla 1 están enumeradas las enfermedades que producen  deficiencia en la secreción de GH con incidencia familiar. Las formas de transmisión son variables, la mayoría son autosómicas recesivas, algunas autosómicas dominantes y otras ligadas al cromosoma X  Insuficiencia aislada de GH Tipo IA Descripta originalmente por Illig y col. es transmitida en forma autosómica recesiva y los pacientes afectados presentan un cuadro clínico muy particular. El retardo de crecimiento, armónico, es muy severo y de aparición temprana. El fenotipo característico incluye desproporción cráneofacial con frente amplia y cara pequeña, puente nasal chato, dientes amontonados, aumento de la grasa subcutánea a nivel del tronco, manos y pies muy pequeños y voz aflautada. En los varones los genitales suelen ser pequeños y puede existir criptorquidia La hipoglucemia es frecuente en los períodos tempranos de la vida. La maduración esquelética está moderadamente atrasada y la pubertad suele ser más tardía que en la población normal. Los dosajes hormonales muestran deficiencia completa de GH con falta de respuesta a los estímulos. La respuesta inicial al tratamiento con hGH es buena, pero luego los pacientes desarrollan habitualmente títulos altos de anticuerpos anti-hGH que bloquean el efecto de la misma Este fenómeno está en relación con la falta de desarrollo de tolerancia inmunológica a la hormona de crecimiento nativa. La generación de anticuerpos durante la terapia con hormona de crecimiento, si bien frecuente, no es constante. Algunos pacientes, con este diagnóstico bien caracterizado, no han desarrollado anticuerpos contra la hormona exógena y han tenido una buena respuesta al tratamiento La proporción  de niños con deleción del gen GH1  varía según las poblaciones. Parks y col. encontraron un 38% de pacientes con deleción del gen GH1 en un grupo de 13 niños judíos orientales con severo déficit de talla  En otros dos estudios realizados en niños chinos y japoneses la prevalencia de esta alteración fue del 12 y del 0 % respectivamente. Mullis y col analizando una población de 78 pacientes deficientes de GH, provenientes del norte europeo, del Mediterráneo y de Turquía, encontraron una prevalencia del 9.4, 13.6 y 16.6 % respectivamente. En un trabajo más reciente Wagner y col. observaron en 151 sujetos con deficiencia severa de GH aislada un 12.5% de deleciones del gen GH-1, correspondiente a pacientes con deficiencia de GH tipo IA. Por otra parte en la forma clínica más frecuente, la deficiencia de GH tipo IB, solamente en el 1.7% de los sujetos se encontraron mutaciones puntuales en el gen de GH-1. Este hallazgo sugiere la posibilidad que alteraciones en la región regulatoria de este gen o alteraciones de otros genes puedan ser responsables de este tipo de deficiencia. Deficiencia aislada de GH tipos IB, II y III El Tipo IB de deficiencia aislada de GH se transmite también en forma autosómica recesiva. Los niños afectados tienen un retardo de crecimiento que suele ser menos grave y si bien los niveles de GH en respuesta a los estímulos son bajos, ésta no está ausente. La deficiencia aislada de GH tipo II (IGHD-II) se transmite de manera autosómica dominante. Los pacientes diagnosticados con esta deficiencia tienen un progenitor afectado. La deficiencia tipo III se transmite ligada al cromosoma X y no se han encontrado en estos pacientes alteraciones del gen de GH. La concentración plasmática de GH está disminuida pero no ausente. En algunas familias con esta alteración se ha descripto asociación con hipogammaglobulinemia o retardo mental. Mutaciones del receptor de GHRH Han sido encontradas mutaciones de este gen en pacientes de distinto origen étnico. Una misma mutación puntual, ha sido caracterizada como responsable de la deficiencia de GH en familias o poblaciones provenientes de India, Pakistán y Sri-Lanka. Recientemente ha sido caracterizada otra mutación puntual en el gen del receptor de GHRH en una población brasileña, Estas alteraciones en el receptor de GHRH se heredan en forma autosómica recesiva y en pacientes homocigotas para estas alteraciones la ausencia de un receptor funcional resulta en hipoplasia hipofisaria y severa deficiencia de GH, probablemente como resultante de la falta de estimulo por GHRH. Los pacientes afectados tienen un grave retardo de crecimiento, con características físicas similares a las de los deficientes de GH, y si bien no mostraron respuesta en la prueba de estímulo con GHRH respondieron a la administración de GH.  INSUFICIENCIA HIPOFISARIA MULTIHORMONAL Los individuos  afectados se caracterizan por presentar deficiencia de GH, asociada a la de una o más hormonas hipofisarias. Se transmiten en forma autosómica dominante, recesiva o ligada al cromosoma X. La expresión de las diferentes deficiencias puede ser variable aún en una misma familia. En los últimos años han sido caracterizados diferentes factores de transcripción involucrados en el desarrollo y diferenciación de los diferentes tipos celulares hipofisarios. Hasta el presente cuatro de ellos PROP-1, PIT-1, HESX-1, LHX3 y LHX4 han sido asociados con insuficiencia hipofisaria multihormonal en el humano. Deficiencias multihormonales debidas a mutaciones en el PROP-1 Los primeros pacientes afectados por una deficiencia hipofisaria con compromiso de LH, FSH, GH, PRL Y TSH por mutación del PROP-1 fueron descriptos en 1998. En los pacientes afectados se encuentra falta de respuesta a los factores liberadores de GH, TSH y LH, sugiriendo un defecto en el desarrollo de la hipófisis que ocasiona la deficiencia de múltiples células secretorias. Las deficiencias de GH, TSH y PRL se asocian en aproximadamente un tercio de los casos con deficiencia de ACTH, que es menos severa y de aparición mas tardía que la referida en otros tipos de deficiencias hormonales múltiples. Puede haber compromiso de las gonadotrofinas o encontrarse normales. En estos pacientes el tamaño hipofisario es variable, observándose desde una hipoplasia hipofisaria hasta una hipófisis aumentada de tamaño. Deficiencias multihormonales debidas a mutaciones en el PIT-1 El estudio de familias afectadas con deficiencias de GH, TSH y PRL ha puesto de manifiesto una variedad de mutaciones en el gen que codifica para la proteína PIT-1. Los niños portadores de una anomalía en esta proteína, factor importante para la activación de la transcripción del gen GH-1, tienen un fenotipo parecido a aquéllos con deficiencia de GH, pero además pueden presentar signos clínicos de hipotiroidismo de intensidad variable. La concentración plasmática de GH está muy baja y no responde a los estímulos. La expresión del hipotiroidismo central es muy variable y han sido descritos pacientes con niveles de tiroxina bajos o en los límites inferiores de lo normal. La asociación de deficiencias en la secreción de estas tres hormonas hipofisarias debe hacer pensar en esta entidad.   Deficiencias multihormonales debidas a mutaciones en el HESX-1 ó RPX El HESX-1 o RPX es el gen conocido de expresión pituitaria más temprana. Intervendría en la determinación de la diferenciación de la bolsa de Rathke a hipófisis anterior. Se han encontrado mutaciones de este gen en pacientes con displasia septo-óptica.   Deficiencias multihormonales debidas a mutaciones en el LHX3. Los pacientes afectados presentan un fenotipo común con restricción severa de la rotación de la columna cervical y deficiencia de todas las hormonas hipofisarias, con excepción de ACTH. Dos de ellos tenían hipoplasia y el restante agrandamiento de la hipófisis anterior.   Deficiencias multihormonales debidas a mutaciones en el LHX4. Los pacientes se caracterizan por presentar además de la deficiencia de todas las hormonas anterohipofisarias, una silla turca anormal y malformaciones del cerebelo.   Deficiencias hormonales debidas a mutaciones en los genes SOX3 Y GLI 2 Se han descrito en pacientes con hipoplasia infundibular (SOX3) y   con holoprosencefalia (GLI 2).   OTRAS ENFERMEDADES GENÉTICAS CON DEFICIENCIA DE GH ASOCIADA Ausencia congénita de la hipófisis Pocos son los pacientes que sobreviven. El cuadro clínico es muy grave desde el nacimiento. Si el posible diagnóstico no es tenido en cuenta los pacientes fallecen por insuficiencia suprarrenal y/o hipoglucemia. La secreción de GH y de todas las otras hormonas hipofisarias está ausente. Aunque se supone que su transmisión es autosómica recesiva, no se han determinado el o los genes responsables de esta alteración. Síndrome de Rieger Asocia malformaciones del iris con hipoplasia dental. Se ha propuesto que el mecanismo patogénico es un desarrollo deficiente de la cresta neural que lleva a las alteraciones oculares, dentales e hipotalámicas. Es una anomalía transmitida en forma autosómica dominante. Recientemente se ha descubierto que en este síndrome se encuentra insuficiencia haploide para el gen PITX2/RIEG1. La severidad de la afectación hormonal es variable, dependiendo de la interacción con otros genes que participan en el desarrollo hipofisario. Pancitopenia de Fanconi Se caracteriza por pancitopenia con hipoplasia de la médula ósea, alteraciones de los miembros superiores, anomalías renales y una frecuencia aumentada de rupturas cromosómicas demostrada en cultivos de linfocitos. La asociación con déficit de GH u otras hormonas hipofisarias no es constante. Se transmite en forma autosómica recesiva. Sindrome EEC ( Síndrome de Ectrodactilia-Displasia Ectodérmica  y Paladar hendido) Agrupa defectos congénitos en las manos y pies, displasia ectodérmica  y paladar hendido. Si bien habitualmente no se asocia a insuficiencia hipofisaria, la anomalía del septum pellucidum que puede acompañar a este síndrome explicaría la deficiencia, no constante, de GH. La transmisión es de carácter autosómico dominante aunque han sido publicados pacientes con herencia autosómica recesiva. Hipogammaglobulinemia En 1980 Fleisher y col. han descrito cuatro varones, que padecían una hipogammaglobulinemia e insuficiencia aislada de GH. Se infiere una transmisión ligada al cromosoma X. Polidactilia Fueron descritas dos variantes de la asociación de insuficiencia hipofisaria con polidactilia y otras anomalías ectodérmicas. Uno es un síndrome polimalformativo que además incluye hamartomas del SNC y lleva tempranamente a la muerte. El otro incluye la polidactilia familiar y en ocasiones se asocia a la deficiencia hormonal y se transmite en forma autosómica dominante. Sindrome de Johanson-Blizzard La descripción original del síndrome, que se transmite en forma autosómica recesiva, incluye aplasia del ala de la nariz, sordera, hipotiroidismo primario e insuficiencia pancreática exocrina. En 1988 fue publicado la asociación de deficiencia de GH en un paciente con este síndrome.   BIBLIOGRAFÍA 1.      Vimpani GV, Vimpani AF, Lidgard GP, et al. Prevalence of severe growth hormone deficiency. Br Med J 1977, 2:427-430.   2.      Lindsay R, Peldkamp M, Harris D, et al. Utah growth study: Growth standards and the prevalence of growth hormone deficiency. J Pediatr 1994, 125:29-35.    3.      Phillips III JA, Hjelle BL, Seeburg PH, et al. Molecular basis for familial isolated growth hormone deficiency. Proc Natl Acad Sci USA 1981, 78:6372-6375.     4.      Parks JS, Abdul-Latif H, Kinoshita E, et al. Genetics of growth hormone gene expression. Horm Res 1993, 40:54-61.   5.      Baumann G, Maheshwari H. The dwarfs of Sindh: severe Growth Hormone (GH) deficiency caused by a mutation in the GH-releasing hormone receptor gene. Acta Paediatr (Suppl) 1997,  423:33-38.   6.      Salvatori R, Hashashida CY, Aguiar-Oliveira MH, et al. Familial dwarfism due to a novel mutation of the growth hormone-releasing hormone receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84:917-923.   7.      Wu W, Cogan JD, Pfaffle RW, et al. Mutations in PROP1 caused familial combined    pituitary hormone deficiency. Nat Genet 1998, 18:147-149.   8.      Rosenbloom AL, Selman Almonte A, Brown MR, et al. Clinical and biochemical phenotype of familial anterior hypopituitarism from mutation of the PROP1 gene. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84:50-57.   9.      Pfäffle RW, Parks JS, Brown MR, et al. Pit-1 and Pituitary Function. J Pediatr Endocrinol 1993, 6:229-233.   10. Radovick S, Cohen LE, Wondisford FE. The molecular basis of hypopituitarism. Horm Res 1998, 40 (Suppl 1):30-36.   11. Dattani M, Martínez-Barbera JP, Thomas PQ. Mutations in the homeobox gene HESX1/HESX1 associated with septo-optic dysplasia in humans and in mouse. Nat Genet 1998, 19:125-133.   12. Netchine I, Sobrier ML, Krude H, et al. Mutations in LHX3 result in a new syndrome revealed by combined pituitary hormone deficiency. Nat Genet 2000, 25:182-186.   13. Reynaud R, Gueydan M, Saveanu A et al.  Genetic screening of combined pituitary hormone deficiency: experience in 195 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Sep;91(9):3329-36.   14. Dattani MT. Growth hormone deficiency and combined pituitary hormone deficiency: does the genotype matter? Clin Endocrinol (Oxf). 2005 Aug;63(2):121-30.   15. Illig R, Prader A, Ferrández A, et al. Hereditary prenatal growth hormone deficiency with increased tendency to growth hormone antibody formation (A-type isolated growth hormone deficiency). Acta Paediatr Scan 1971, 60 (Suppl):607.   16. Phillips III JA, Cogan JD. Genetic basis of endocrine disease 6. Molecular basis of familial human growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994, 78:11-16.   17. Cogan JC, Phillips JA III. Molecular defects  in the growth hormone axis. En: Molecular and cellular pediatric endocrinology. Stuart Handwerger (ed). Humana Press, Totowa, New Jersey, 1999:23-38.   18. Rivarola MA, Phillips III JA, Migeon CJ, et al. Phenotipic heterogeneity in familial isolated growth hormone deficiency type I-A. J Clin Endocrinol Metab 1984, 59:34-40.   19. Cogan JD, Phillips III JA, Sakati N, et al. Heterogeneous growth hormone (GH) gene mutations in familial GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1993, 76:1224-1228.   20. Kamijo T, Phillips III JA, Ogawa M, et al. Screening for growth hormone gene deletion in patients with isolated growth hormone deficiency. J Pediatr 1991, 118:245-248.   21. Wagner JK, Eblé A, Hindmarsh PC, Mullis PE. Prevalence of human GH-1 gene alterations in patients with isolated growth hormone deficiency. Pediatr Res 1998, 43:105-110. 22. Abdul-Latif H, Leiberman E, Brown, M R, et al. Growth hormone deficiency type 1B caused by cryptic splicing of the GH-1 gene. J Pediat Endocr Metab 2000, 13:21-28. 23. Zeitler PS, Pickett CA. Molecular aspects of pituitary development. En: Molecular and cellular pediatric endocrinology. Stuart Handwerger (ed). Humana Press, Totowa, New Jersey. 1999:231-252.