Caracterización funcional de nuevas variantes del gen de la enfermedad de von Hippel-Lindau

MATHÓ, CECILIA; MERLINO, ALICIA; SANSÓ, GABRIELA; PENNISI, PATRICIA; COITIÑO, ELENA LAURA

Montevideo

Jornada; Jornada del Instituto de Química Biológica , Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.; 2014

Instituto de Química Biológica , Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.

Antecedentes: La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) es un desorden hereditario, autosómico dominante1,2 que predispone a la formación de una variedad de tumores, benignos y malignos. Los más frecuentes son hemangioblastomas del sistema nervioso central y retina, carcinoma renal de células claras y feocromocitoma3?5. Es causada por mutaciones en el gen supresor tumoral VHL3. El pronóstico de los pacientes puede beneficiarse sustancialmente con el diagnóstico precoz que conlleva a intervenciones terapéuticas más tempranas y por lo tanto con menor morbi-mortalidad6.La proteína codificada por VHL (pVHL) integra un complejo multiproteico cuya función es poliubiquitinar y determinar la degradación de las subunidades
del Factor Inducible por Hipoxia (HIF)- éste regula la expresión de genes involucrados en angiogénesis, apoptosis y proliferación celular-. Objetivo: Realizar la caracterización funcional (in vitro, in vivo, in silico) de variantes génicas detectadas en nuestro centro en pacientes con VHL que no se encuentran actualmente caracterizadas en la literatura, en cuanto a su poder patogénico. Metodología: Mediante ensayos in vitro e in silico se busca estudiar la estabilidad del complejo multiproteico formado por pVHL. Los ensayos in vivo involucran la evaluación de la capacidad tumorigénica. Perspectivas: Se correlacionarán los resultados obtenidos in vitro e in silico. La caracterización funcional y confirmación de patogenicidad de estas nuevas variantes tendrá implicancias clínicas para los pacientes y sus familias. Profundizar en el conocimiento de los mecanismos involucrados en el desarrollo de la enfermedad de VHL también podrá orientar el uso de nuevas terapias para su tratamiento. Referencias: 1. Friedrich, C. A. Von Hippel-Lindau syndrome. A pleomorphic condition. Cancer 86, 2478?2482 (1999). 2. Clark, P. E. & Cookson, M. S. The von Hippel-Lindau gene: turning discovery into therapy. Cancer 113, 1768?1778 (2008). 3. Latif, F. et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science (80-. ). 260, 1317?1320 (1993). 4. Linehan, W. M., Rubin, J. S. & Bottaro, D. P. VHL loss of function and its impact on oncogenic signaling networks in clear cell renal cell carcinoma. Int J Biochem Cell Biol 41, 753?756 (2009). 5. Kaelin, W. G. The von hippel-lindau tumor suppressor protein: an update. Methods Enzymol. 435, 371?83 (2007). 6. Friedrich, C. A. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau syndrome. Hum Mol Genet 10, 763?767 (2001).