Deficiencia hereditaria de GH

HORACIO DOMENÉ, ALICIA MARTÍNEZ, JUAN JORGE HEINRICH

Tratado de Endocrinología Pediátrica, Eds. M Pombo Arias y Col.

McGraw Hill/ Interamericana. Madrid, España.

Lugar: MADRID; Año: 2008;

En la población general, uno de cada 4000 a 10000 individuos padece una deficiencia de la secreción de hormona de crecimiento (GH), aislada o asociada a insuficiencia de otras hormonas hipofisarias (1,2). Algunos pacientes registran el antecedente de parto en posición podálica y/o anoxia perinatal (3). En otros se detectan lesiones que afectan la región hipotálamo-hipofisaria, malformaciones, tumores, infiltraciones neoformativas que acompañan al cuadro, o estas son el resultado de la exposición a radiaciones o traumas (4). Aunque aún en la mayoría de los casos no es posible demostrar una causa que explique la deficiencia (deficiencia idiopática), en los últimos años se han caracterizado en algunos pacientes alteraciones  moleculares en los genes que participan en los mecanismos de regulación, secreción y acción de la GH. Según diferentes autores, 5-30 % de los pacientes con retardo grave de crecimiento asociado a insuficiencia idiopática de la secreción de GH tienen algún familiar con la misma patología, lo cual sugiere su origen genético (1-3). En 1981 Phillips y col. (5) identificaron mutaciones en el gen (GH-1) que codifica la hormona de crecimiento, en pacientes con grave retardo de crecimiento y un cuadro clínico característico. Esta asociación ha sido confirmada desde entonces por diversos autores, iniciándose una nueva etapa en la interpretación fisiopatológica de las manifestaciones clínicas de niños con talla baja extrema (6). Posiblemente la alteración de genes específicos que participan en la acción y regulación de la función del eje somatotrófico resulte más frecuente de lo actualmente demostrado. En opinión de Vnencak-Jones y col. (7) y Parks y col.(8) más del 35 % de los pacientes con una talla inferior a -4 DS y niveles de hormona de crecimiento bajos en respuesta a pruebas farmacológicas de GH, pueden padecer una alteración genética que afecta la secreción de dicha hormona. Además, han sido descriptas alteraciones en la bioactividad en pacientes con severo retardo de crecimiento con niveles normales de GH (9) y en algunos de ellos se ha caracterizado una mutación puntual en el gen de GH-1 (10) Por otra parte la deficiencia de GH puede asociarse a síndromes genéticos conocidos. En estos casos la deficiencia es un fenómeno secundario y en la mayoría de los pacientes no se ha podido identificar una alteración génica que específicamente afecte la secreción de GH. Además, la asociación entre alguno de estos síndromes y la deficiencia de GH no es constante. Esto sugiere que pueden estar involucrados genes, conocidos o no, asociados a los que determinan el síndrome, que afectan directa o indirectamente la secreción de GH o que factores ambientales que se ven facilitados por la presencia del síndrome influencien negativamente la producción o acción de la GH. De acuerdo a los conocimientos actuales el eje somatotrófico, determinante importante del crecimiento y otros efectos metabólicos, está constituido por numerosos factores que incluyen neuropéptidos cerebrales, la hormona liberadora de GH (GHRH), la hormona inhibidora de la liberación de GH, (somatostatina), la hormona de crecimiento en sí (GH), su proteína transportadora (GHBP), los factores de crecimiento insulino-símiles (IGFs) y sus proteínas transportadoras (IGFBPs). Todos ellos actúan sobre receptores celulares específicos en sus respectivos tejidos blanco induciendo respuestas celulares características (Fig. 1). La Tabla I muestra la localización  de los genes que codifican la síntesis de los diferentes ligandos, receptores y factores de transcripción intervinientes en el eje somatotrófico. En muchos de estos genes, se han detectado deleciones o mutaciones, que son capaces de alterar los productos resultantes y así interrumpir el normal funcionamiento de esta cascada. El gen estructural (GH-1) de la hormona de crecimiento es el que ha sido más estudiado y en el cual, empleando técnicas de biología molecular, se han encontrado más alteraciones en pacientes con retardo de crecimiento con incidencia familiar. Este gen forma parte de un agrupamiento (cluster) genético de alrededor de 50-65 kb que se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 (17q22-24) (Fig.2). Los otros genes de este agrupamiento, con los que tiene amplia homología (92-98 %), son el gen GH-2 que codifica para una variante de la GH (GH-V) que se expresa principalmente en la placenta y los que codifican para las somatotrofinas coriónicas, las CSH-1, CSH-2. El gen CSHP-1 es un seudogen que presenta una mutación que afectaría el proceso de corte y empalme (“splicing”) de su ARN mensajero (42). El gen GH-1 de un tamaño aproximado de 3.7 kb está constituido por cinco exones y cuatro intrones. En la región adyacente al extremo 5´ se encuentran secuencias promotoras características, incluyendo CAT y TATA. Han sido caracterizados diferentes factores transactivadores que se unen a secuencias en el promotor, siendo el mejor caracterizado el denominado Pit-1. El gen GH-1 codifica a una proteína de 217 AA y 24 kd que incluye el péptido señal responsable de su transporte al retículo endoplásmico. Allí éste es clivado enzimáticamente liberando la hormona de crecimiento nativa de 191 aminoácidos y 22 kd (43). La proteína Pit-1 es un factor transactivador que promueve el desarrollo de las células somatotropas así como aquellas productoras de TSH y Prolactina e induce la transcripción de los genes de GH y Prolactina. La presencia de Pit-1 es indispensable para el desarrollo de estos tipos celulares, sin embargo otros factores aún desconocidos son necesarios para la maduración de los tipos celulares específicos. Pit-1 también interviene en la acción que ejerce TRH estimulando la síntesis de Prolactina y TSH y la de GHRH sobre la producción de GH. El gen que codifica esta proteína se ubica en el brazo corto del cromosoma 3, región 3p11 (21). El gen que codifica al GHRH u hormona liberadora de hormona de crecimiento, recientemente caracterizado, se localiza en el cromosoma 20 (11). Si bien se ha sospechado acerca de una alteración de este gen en algunos pacientes con deficiencia de GH aún no han podido detectarse mutaciones del mismo en pacientes con retraso de crecimiento (44).El receptor del GHRH, cuyo gen se localiza en el cromosoma 7p, región 7p14-15 (12), pertenece a la subfamilia de receptores de secretina/calcitonina acoplados a proteína G, que poseen 7 dominios de transmembrana., que convierten la señal del receptor en un aumento del AMP cíclico intracelular. No se discutirán aquí las alteraciones del receptor de la hormona de crecimiento (GHR), que producen los cuadros clínicos de insensibilidad a la GH (45), que se tratan en otro capitulo.