Modelo de predicción de inhibidores policíclicos de acetilcolinesterasa

JOSE BORIONI; MANUELA GARCIA; MARCELO PUIATTI; ALICIA B. PEÑÉÑORY; ADRIANA B. PIERINI

Mar del Plata, Argentina

Simposio; XX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2015

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La enfermedad de Alzheimer (EA), es un trastorno neurodegenerativo que afecta a millones de personas en el mundo. Esta enfermedad se caracteriza por la pérdida de memoria, disfunción cognitiva y muerte neuronal. A través de los años, se han conseguido mejoras en las habilidades cognitivas a través de inhibidores reversibles (IAChEs) de la enzima aceltilcolinesterasa (AChE).1 La cristalografía de rayos X de esta enzima, reveló que son dos los sitios de unión importantes para los IAChEs; el sitio catalítico y el sitio aniónico periférico (SAP). Sin embargo, debido a la naturaleza multifactorial de la EA, el logro de potentes inhibidores que interaccionen con el sitio catalítico no representaría una significativa mejora, a menos que haya una inhibición concomitante del SAP, asociado con la cascada neurotóxica característica de la EA.2 Siguiendo esta lógica, han sido diseñados nuevos IAChEs de origen natural y semisintético para interactuar simultáneamente con ambos sitios (inhibidores duales).3Teniendo en cuenta esto, estamos trabajando en el diseño un modelo lineal de predicción de actividad experimental de inhibidores duales policíclicos con núcleos fusionados, aplicando técnicas de simulación computacional. Para la construcción del modelo, se seleccionaron algunos inhibidores semisintéticos, obtenidos por nuestro grupo de trabajo, derivados del alcaloide esteroidal solanocapsina. Además, se incluyeron datos experimentales de compuestos esteroidales y policíclicos de distintas fuentes bibliográficas para tener un mayor número de casos. En la metodología seguida se emplearon las técnicas de docking molecular y dinámica molecular clásica. Por último, se calcularon las energía de unión con los métodos de MMPB(GB)SA y Sietraj, mostrando MMPBSA una mejor correlación entre las energías de unión y los datos experimentales (r2 = 0,87; Grafico 1