CORRELACIÓN ENTRE ESTUDIOS EXPERIMENTALES Y TEÓRICOS RESPECTO DE LA HIDRÓLISIS QUÍMICA DE PROFÁRMACOS DE ZIDOVUDINA.

SCHENFELD, E., RIBONE, S., QUEVEDO, A.; PIERINI, A.

Córdoba

Congreso; 3ra Reunión Internacional de Ciencias Farmacéuticas; 2014

El diseño de profármacos de zidovudina (AZT) posibilita la optimización de sus propiedades farmacoterapéuticas, y en particular los profármacos de naturaleza ácida que presentan mayor potencial respecto de las posibilidades de modular su biodistribución. Una adecuada estabilidad química resulta un requerimiento central para un profármaco. En el presente trabajo se establece una relación estructura-estabilidad para una serie de  profármacos de AZT obtenidos por esterificación en la posición 5?-OH con los ácidos: oxálico (AZT-Ox), succínico (AZT-Suc), glutárico (AZT-Glu) y adípico (AZT-Adi), con el objetivo de correlacionar datos experimentales de hidrólisis química con simulaciones computacionales de tal proceso. Medición experimental de la estabilidad: la velocidad de hidrólisis de los profármacos de AZT es altamente dependiente del pH y estructura del complemento molecular incorporado. Los tiempos de vida media observados a pH 2 son: AZT-Ox (21.2 hs) < AZT-Suc (estable) < AZT-Glu (estable) < AZT-Adi (estable). En condiciones alcalinas (pH 10), la velocidad de hidrólisis se incrementa significativamente según: AZT-Ox (10.9 min) << AZT-Adi (6.8 hs) < AZT-Glu (7.7 hs) < AZT-Suc (10.5 hs). Simulación computacional de la hidrólisis alcalina: Mediante dinámica molecular en solvente explícito se observó que el grupo carboxilato y el oxígeno carbonílico del éster establecen puentes de hidrógeno estables con moléculas de agua. De la simulación de la hidrólisis alcalina, se observó que la barrera energética para el ataque nucleofílico del hidroxilo depende de la presencia de solvente explícito, siendo menor para el AZT-Ox y considerablemente mayor para AZT-Suc, AZT-Glu y AZT-Adi, (en consistencia con los resultados experimentales). Se concluye que la velocidad de hidrólisis de los profármacos estudiados depende de la estructura de la esfera de solvatación del mismo y de la cercanía del grupo ácido carboxílico ionizado a la función éster. En base a estos aspectos estructurales, es factible diseñar mediante técnicas computacionales profármacos con propiedades de estabilidad química optimizada.