Estudios in silico de la interacción del ADN con aminas heteroaromáticas que presentan actividad mutagénica.

BOROSKY, GABRIELA L.

Rosario

Congreso; XVIII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2013

Introducción Muchas aminas aromáticas policíclicas y heterocíclicas son carcinógenos industriales o ambientales [1]. Las mismas son transformadas metabólicamente en arilhidroxilaminas y en ésteres de arilhidroxilaminas, los cuales se descomponen espontáneamente para dar iones de arilnitreno que son altamente reactivos. Éstos reaccionan con los ácidos nucleicos formando aductos covalentes [2], lo cual origina su efecto mutagénico y carcinogénico. Objetivos Lograr una mejor comprensión de los factores que determinan la actividad mutagénica de las aminas heteroaromáticas, modelando la interacción de estos compuestos con el ADN mediante técnicas y métodos de Química Computacional. Resultados En el presente trabajo se estudiaron diversas aminas heteroaromáticas, algunas de ellas con la particularidad de ser isómeros que se diferencian en la posición de sustituyentes metilo, lo que origina que sus iones nitreno derivados tengan estabilidades relativas muy similares. Se analizó la influencia de la estructura sobre la reactividad calculada de estos compuestos, buscándose correlaciones con la actividad mutagénica informada en literatura. Se evaluaron los efectos de la estructura molecular sobre la formación de complejos no covalentes en la etapa de intercalación amina-ADN, y sobre la posterior formación de aductos covalentes. Se emplearon técnicas de docking molecular (AutoDock 4.2) para identificar los complejos no covalentes activos, es decir, que conducirían a la formación de aductos covalentes. Estas geometrías iniciales, así como las de los respectivos complejos covalentes, se optimizaron utilizando métodos de cálculo mecánico cuánticos. Se empleó el método ONIOM para efectuar cálculos QM/QM al nivel wB97X-D/6-31G*:PM6 (Gaussian 09). Se evaluó el efecto del solvente mediante un modelo continuo (PCM). Conclusiones Las interacciones electrostáticas no covalentes del metabolito final nitreno con la doble hélice del ADN son de gran importancia para explicar variaciones en la actividad biológica de aminas isoméricas. De acuerdo a su ubicación, los grupos metilo estabilizan la intercalación del metabolito en la cadena de ácido nucleico mediante la formación de puentes de hidrógeno, o dificultan la misma por efectos estéricos. Estas interacciones facilitan o inhiben, respectivamente, la posterior formación de aductos covalentes mutágeno/carcinógeno-ADN.