Síntesis de D-alt-L peptidomimeticos lineales a partir de la D-gluconolactona

SOL C. PARAJÓN PUENZO, ADRIANA A. KOLENDER, SANDRA E. MARTÍN, OSCAR VARELA.

Córdoba

Simposio; XVIII Simposio Nacional de Química Orgánica, SINAQO; 2011

SAIQO

Los bloques de construcción utilizados por la naturaleza pueden combinarse para producir estructuras similares a las naturales, pero con otros grupos funcionales incluidos. Se han preparado híbridos de hidratos de carbono que mantienen su estructura básica pero que a la vez incluyen grupos amino y carboxilo, característicos de los aminoácidos. Por condensación entre estas moléculas se obtuvieron homo- y heterooligómeros que actúan como peptidomiméticos y también pueden asociarse espontáneamente (autoensamblado). Estos materiales encuentran aplicaciones útiles en microelectrónica, liberación controlada de drogas e ingeniería de tejidos. Además los oligopéptidos lineales son precursores de peptoides cíclicos (carbopeptoides), útiles como receptores moleculares. En este trabajo se describe la síntesis de un derivado de aminoácido, a partir de D-glucono-1,5-lactona comercial. Como el estereocentro que posee el grupo amino es de configuración S, se utilizó D-alanina para dar D-alt-L péptidos que favorezcan su autoensamblado. El tratamiento de D-glucono-1,5-lactona (1) con 2,2-dimetoxipropano produjo el éster de metilo y la protección simultánea como 3,4:5,6-di-O-isopropilidén derivado (2). El grupo hidroxilo libre fue sustituido por azida para dar 4, via el triflato 3. El tratamiento de 4 con óxido de bis-tributilestaño dio el ácido carboxílico libre 5, sin racemización o eliminación en C-2, como se observó con otras bases. El acoplamiento de 5 con D-alanina en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y una carbodiimida (EDCI) dio el dipéptido 6. Este intermediario clave se usó como precursor tanto del ácido 7 (por reacción con (Bu3Sn)2O) como de la amina 8 (en condiciones de Staudinger). La condensación entre 7 y 8 dio el D-alt-L tetrapéptido 9. Alternativamente, se preparó un dipéptido análogo de 7 a partir de 4. Por reducción de la azida de 4 se obtuvo 11, que condensó con el carbobenzoxi derivado de D-alanina para dar 12. Este bloque de construcción es también un intermediario útil para la síntesis estereocontrolada de D-alt-L oligopéptidos lineales.