INCREMENTO DE COMPLEJIDAD ESTRUCTURAL CON NUCLEÓFILOS AZUFRADOS: DERIVATIZACIÓN DE WITHAFERINA A

CARINA N. CASERO; MANUELA E. GARCÍA; JAVIER GARAY; VIVIANA NICOTRA; JUAN C. OBERTI; FABRICIO BISOGNIO

Mar del PLata

Simposio; XX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2015

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

Los productos naturales han demostrado ser estructuras privilegiadas en cuanto a sus bioactividades.1 Para generar diversidad estructural en estas moléculas pueden modificarse parámetros como el logP, porcentaje de centros sp3 y cantidad de estereocentros. Para lograr esto, se han propuesto estrategias de distorsión anular (ruptura, expansión, fusión y reordenamiento), demostrando sorprendentes mejoras en cuanto a la relación actividad/toxicidad.2 Por otro lado, la introducción de azufre, particularmente la formación de puentes azufrados en moléculas policíclicas como en los alcaloides del tipo dicetopiperazínicos, ha demostrado tener correlación con un aumento de sus propiedades antivirales y antitumorales.3 Partiendo de withaferina A como sustrato bioactivo modelo,4 se diseñó una metodología medioambientalmente benigna para incrementar la complejidad molecular introduciendo azufre en condiciones suaves de reacción y medios hidroalcohólicos.Luego de un screening en diferentes alcoholes, se definieron las condiciones para la generación de derivados (iPrOH/H2O 1:1, temperatura ambiente) disminuyendo así las reacciones de adición de Michael por parte del solvente. Se emplearon diferentes nuecléofilos aniónicos azufrados como: tiocianato, tioacetato, tiobenzoato, etilxantato y metiltiolato, resultando particularmente interesantes el tioacetato y el metiltiolato.De esta forma fue posible obtener 16 derivados, 14 de estructura novedosa. De ellos, 10 presentan azufre en su estructura, de los cuales 2 poseen tiaciclos de 5 y 6 miembros. Resulta de particular interés la formación de un ciclo con un puente disulfuro y un aducto de Michael producto de condensación de 2 moléculas de withaferina A. La elucidación estructural fue posible mediante un estudio exhaustivo de experimentos de RMN y espectrometría de masas de alta resolución.La metodología aquí descripta supone una alternativa de bajo impacto ambiental que conduce a la formación de estructuras novedosas en condiciones suaves de reacción. Además, la introducción de grupos azufrados dota al producto de nuevas propiedades redox, con potencial impacto en su perfil de bioactividad.