CIQUIBIC   05472
CENTRO DE INVESTIGACIONES EN QUIMICA BIOLOGICA DE CORDOBA
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Estudio teórico de la participación de mecanismos post-transcripcionales en la regulación del reloj circadiano molecular
Autor/es:
NIETO PS; GARBARINO PICO E; GUIDO ME; TAMARIT FA
Reunión:
Congreso; II Reunión Conjunta SUF-AFA (XII Reunión de la Sociedad Uruguaya de Física- 96a Reunión Nacional de Física de la Asociación Física Argentina); 2011
Resumen:
Los ritmos circadianos son funciones
biológicas que oscilan con períodos cercanos a las 24 h. Una de sus propiedades
fundamentales es que son generados endógenamente; esto es consecuencia de la
expresión e interacción de un conjunto de genes denominados ?genes reloj?. El
modelo actual de reloj circadiano molecular
comprende al menos dos mecanismos de retroalimentación negativa
interconectados. Se basa en la activación y represión cíclica de la
transcripción de los genes reloj como resultado de la interacción de sus
propios productos proteicos; así como también de la regulación
post-traduccional de estas proteínas. Este círculo autoregulatorio de
transcripción y traducción se produce rítmicamente con un período aproximado de
24 h.
En años recientes, se ha demostrado
que la regulación post-transcripcional de genes reloj mediada por
ribonucleasas, proteínas de unión a ARNm (RBPs) y micro-RNAs, que se expresan
en forma circadiana, modula la expresión de estos genes. Esto sugeriría la
existencia de un nuevo círculo auto-regulatorio dentro del reloj molecular, a
nivel de la degradación/traducción de los ARNm.
Numerosos modelos matemáticos
describen el mecanismo molecular del reloj circadiano, todos ellos se basan en
la regulación transcripcional y post-traduccional de los genes reloj. Sin
embargo ninguno hasta el momento incorpora la regulación post-transcripcional
de dichos genes. La hipótesis del presente trabajo es que este tipo de
regulación contribuiría con la mantención del período y/o la amplitud de las
oscilaciones de los ARNm y las proteínas reloj, así como también, con la
relación de fases entre dichos componentes. Por lo tanto, nuestro objetivo es
analizar cómo la regulación post-transcripcional de los genes reloj afecta la dinámica del reloj circadiano molecular.
En este trabajo se ha desarrollado
un modelo matemático similar al descripto por Goldbeter et al 1995 y Nandi et
al., 2009, el cual describe el mecanismo molecular mínimo del reloj circadiano
e incorpora la interacción entre una una
RBP y el ARNm del gen reloj Per. Dicha incorporación se fundamenta en
estudios experimentales realizados en mamíferos, en los cuales se ha demostrado
que el ARNm de Per1 está regulado post-transcripcionalmente por una RBP llamada
LARK, la cual afectaría la tasa de traducción de dicho gen reloj (Kojima et
al., 2003; 2007).
Los resultados preliminares obtenidos con
nuestro modelo demuestran que la incorporación de LARK en el mecanismo
molecular del reloj afecta el período y la amplitud del ARNm de Per y de
sus productos proteicos. Particularmente, se observa que aumentos en los
niveles estacionarios de la RBP producen disminuciones en la amplitud y el
período de las oscilaciones del transcripto y la proteína PER. Esos
cambios son dependientes de los parámetros asociados con la producción y
degradación de LARK así como también de los parámetros termodinámicos y
cinéticos relacionados con la asociación de LARK con el ARNm de Per.