. La toxicidad de Aβen neuronas es dependiente de APP y requiere de la señalización a través de la subunidad βγ de la proteína heterotrimérica Go

HEREDIA F; BENÍTEZ S; JIMÉNEZ P; LORENZO A

Huerta Grande, Córdoba, Argentina

Congreso; First Joint Meeting of the Argentine Society for Neurosciences (SAN) and the Argentine Workshop in Neurosciences (TAN); 2009

El Amiloide β (Aβ) es un producto metabólico de la proteína Precursora de Amiloide β (APP). La agregación y deposición de Aβ en el cerebro juega un papel central en el proceso degenerativo que caracteriza a la enfermedad de Alzheimer, sin embargo el mecanismo a través del cual Aβ induce toxicidad aún no ha sido esclarecido. Evidencias previas de nuestro laboratorio sugieren que la interacción de APP con Aβ promueve toxicidad en neuronas por un mecanismo que involucra la activación de la proteína Go heterotrimérica. A fin de indentificar la subunidad de la proteína Go involucrada en la toxicidad de Ab mediada por APP, analizamos el efecto de la sobre-expresión de la forma salvaje de la subunidad Gαo (GαoWT), de la quinasa 1 del receptor β-adrenérgico (b-ARK-CT) y de una mutante no prenilable de Gγ. Observamos que la sobre-expresión de GαoWT elimina la toxicidad de Aβ de manera dosis dependiente, indicando que la señalización vía la subunidad Gβγ media la toxicidad de Aβ. Además, la sobre-expresión de b-ARK-CT o de la mutante no prenilable de Gγ bloquean la toxicidad de Aβ mediada por APP. Además, con el objeto de estudiar el mecanismo de señalización involucrado en la toxicidad de Aβ mediada por APP, realizamos distintas mutaciones sitio-dirigidas en el dominio de interacción entre APP y la proteína Go. En primer lugar, encontramos que, comparando con APP salvaje, las mutantes se expresan de manera similar, se secretan al medio de cultivo y se insertan en la membrana plasmática. Además, observamos que todas las mutantes abolieron la toxicidad de Aβ, sugiriendo que la toxicidad de Aβ mediada por APP requiere la integridad del dominio de interacción entre APP y la proteína Go. En conjunto, estos resultados sugieren que la toxicidad de Aβ mediada por APP requiere de la integridad del dominio de APP que interacciona con la proteína Go, y que la subunidad Gβγ podría estar mediando la muerte neuronal inducida por la interacción entre Aβ y APP.