Interacción entre Amiloide beta (Ab) y su proteína parental APP: un mecanismo patogénico seminal en la enfermedad de Alzheimer?

ALFREDO LORENZO, FRANCISCO SOLÁ VIGO, GABRIELA KEDIKIAN, LORENA HEREDIA, FLORENCIA HEREDIA

Mar del Plata, Argentina

Simposio; LIII Reunión Científica Anual Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC), Reunión Científica Sociedad Argentina de Fisiología (SAFIS); 2008

La degeneración neuronal acompañada de abundantes de placas seniles, compuestas mayoritariamente por Amiloide beta (Aβ), son características histopatológicas distintivas de la enfermedad de Alzheimer (EA). Numerosas evidencias indican que la agregación y deposición de Aβ sería causal de degeneración neuronal en la EA. El Aβ es un fragmento metabólico derivado de la proteína precursora de Aβ (APP). Estudios genéticos han demostrado que diferentes alteraciones genéticas en APP causan formas heredables de EA, indicando que esta proteína y su fragmento metabólico son esenciales en la fisiopatogenia de la EA. Nosotros hemos encontrado que APP coprecipita con formas agregadas de Aβ. Dicha co-precipitación es abolida por la deleción de la secuencia Aβ-yuxtamembrana de APP (APPΔβ), sugiriendo una interacción directa entre APP y Aβ. Más aún, la deposición de Aβ induce acumulación de APP en la superficie neuronal particularmente en áreas en activo proceso degenerativo. Además, la toxicidad inducida por Aβ es significativamente menor en neuronas carentes de APP. De manera inversa, la sobrexpresión de APP, pero no de APPΔβ, sensibiliza a la neurotoxicidad inducida por Aβ, indicando que APP participa en ese proceso. La degeneración neuronal inducida por Aβ y dependiente de APP requiere la activación de proteínas Go heterotrimérica y la integridad de la secuencia intracelular de APP que media su interacción con Gαo. Estos datos sugieren que APP funcionaría como receptor de formas patológicas de Aβ, mediando el proceso degenerativo a través de una vía de señalización dependiente de Go. Por lo tanto, APP sería un blanco terapéutico crítico para la EA, no sólo por ser la única fuente de Aβ sino además por ser una proteína clave en el proceso neurodegenetarivo inducido por formas agregadas de Aβ.