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IntroducciónLa tecnología basada en materiales termosensibles hace posible la aplicación de formulaciones farmacéuticas en estado líquido con posterior gelificación in situ, proporcionando una liberación prolongada del fármaco en el sitio de aplicación. Los geles poliméricos termosensibles son sistemas líquidos a temperatura ambiente o inferior, que se pueden introducir en el cuerpo con una técnica mínimamente invasiva antes de solidificarse o gelificar en el tejido diana, en un órgano o cavidad corporal al alcanzar la temperatura fisiológica. Este fenómeno es conocido como ?gelación térmica reversa?. La liberación controlada del principio activo permite mantener la concentración óptima y el tiempo necesario para su efectiva actividad, en regímenes posológicos más simples, mejorando la aceptación por parte de pacientes y asegurando el cumplimiento del régimen terapéutico. Dentro de este grupo de polímeros se encuentran los Poloxamer, que tienen transiciones sol-gel en medio acuoso, y que son termogelificables, biocompatibles y biodegradables. La dexametasona (DEX) es un glucocorticoide sintético, ampliamente utilizado como antiinflamatorio e inmunosupresor.En este trabajo se prepararon y evaluaron velocidades de liberación in vitro de DEX a partir de dos hidrogeles diseñados con diferentes combinaciones de polímeros tipo Poloxamer. En forma complementaria se estudiaron las velocidades de erosión de los geles y se determinó la temperatura de gelificación mediante reometría, con el fin de evaluarlos como plataformas de administración de uso depot.Materiales y MétodosLos hidrogeles se prepararon utilizando dos proporciones de Poloxamer 407 y 188 (P20/10 y P20/11 según el % p/p de cada polímero, respectivamente) mediante el método en frío. Posteriormente, fueron cargados con DEX (0,5 % p/p) por dispersión directa. La liberación se llevó a cabo a 37 °C colocando 1 ml de cada gel en diferentes tubos de hemólisis (diámetro 9 mm, área de transferencia 63,6 mm2), a los que, luego de su gelificación, se les añadieron 2 ml de solución fisiológica como medio de liberación, los cuales fueron removidos y repuestos cada 15 minutos (durante 3 h). Previo a la reposición, se pesó el hidrogel remanente para poder evaluar su erosión. La DEX se cuantificó por espectrofotometría UV/Vis a 244 nm. También se realizaron ensayos para determinar la erosión de los geles en ausencia de fármaco. La cinética de liberación se determinó utilizando el modelo de Korsmeyer, que plantea la ecuación Mt/M∞ = K· tn, donde Mt/M∞ es la fracción de droga liberada al tiempo t, K es la constante de velocidad para el modelo de Korsmeyer y n es el exponente que caracteriza el mecanismo de liberación. Por otro lado, se determinó la temperatura de gelificación de ambos hidrogeles en presencia y ausencia de DEX, mediante el crossover de los módulos G´ y G´´ utilizando un ensayo reológico oscilatorio en un reómetro. El ensayo consistió en una rampa de calentamiento entre 25 y 40 °C a una velocidad de 1 °C/min, con una frecuencia de 1 Hz, deformación del 0,1 % y geometría de plato (40 mm). Todos los ensayos se llevaron a cabo por duplicado.ResultadosLos resultados obtenidos indicaron que la liberación de DEX comenzó después de un lag time cuya duración fue de aproximadamente 12 minutos en ambos casos (Fig. 1). Luego la liberación es lineal con una constante de velocidad de 0,0139 ± 0,0001 y de 0,0135 ± 0,0001 mg/min, y con un % de DEX liberada de 49,4 ± 3,3 y 41,8 ± 0,7 a las 3 h, para los hidrogeles P20/10 y P20/11 respectivamente. El valor de n fue igual a 1 en ambos casos lo que indica, de acuerdo al modelo de Korsmeyer, que la velocidad de liberación de DEX está controlada por la velocidad de erosión del gel. La erosión de los hidrogeles (Fig. 2) también ocurrió a velocidad constante, con K de 4,0 ± 0,1 y 3,4 ± 0,1 mg/min, mientras que el % de gel erosionado fue de 65,3 ± 2,2 y 50,0 ± 2,0 % a las 3 h, para los hidrogeles P20/10 y P20/11 respectivamente. Sin embargo, los geles que no fueron cargados con DEX erosionaron a velocidades mayores, con K entre 5,2 ± 0,4 y 4,2 ± 0,1mg/min, respectivamente. Esto indicaría que la presencia de DEX influye en la estructura del hidrogel, ocasionando un aumento en su resistencia mecánica. Figura 1. Perfil de liberación de DEX en solución fisiológica desde P20/10 (○) y P20/11 (□) Figura 2. Perfiles de erosión de los hidrogeles P20/10 (○) y P20/11 (□) en solución fisiológica Los ensayos reológicos oscilatorios nos permitieron determinar la temperatura de gelificación en presencia y ausencia de DEX (Tabla 1). La temperatura de gelificación es la temperatura en la que se produce el cruce de los módulos de almacenamiento (G´) y de pérdida (G´´) (Fig. 3). Los resultados obtenidos demostraron que la incorporación de DEX en la matriz del hidrogel provoca un aumento en la temperatura de gelificación para ambos geles. Estas temperaturas son adecuadas para desarrollar un sistema depot de formación in situ, ya que los valores son superiores a T ambiente (25°) lo que permitiría la administración en forma líquida, y a la vez son inferiores a la T fisiológica (37 °C) lo que permitiría la formación del depot con la posterior liberación controlada del fármaco. Tabla 1. Temperatura de gelificación de los geles Poloxamer 20/10 y 20/11 en ausencia y en presencia de dexametasona al 0,5 %GelTemperatura de gelificación (°C)P20/10 sin DEX28,13 ± 0,08P20/11 sin DEX28,20 ± 0,65P20/10 con DEX30,85 ± 0,19P20/11 con DEX28,63 ± 0,57Figura 3. Temperatura de gelificación del P20/10 sin DEX ConclusionesEstos resultados promisorios nos permiten concluir que los Poloxamer pueden constituir adecuadas plataformas para la liberación controlada de dexametasona en sistemas inyectables depot, ya que presentan propiedades de liberación y temperatura de gelificación adecuadas para este tipo de administración.