SEÑALIZACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS EN LA DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS SH-SY5Y COMO MODELO DE NEURONAS DOPAMINÉRGICAS

MARÍA ALEJANDRA CARRERO RIVEROS; TIAGO OUTEIRO; EZEQUIEL GIMÉNEZ; HENNING URLAUB; ANDRES MARTIN TOSCANI; CHRISTOF LENZ; LISANDRO J. FALOMIR LOCKHART

La Plata

Jornada; Jornadas de Investigación 2018 - Facultad de Ciencias Médicas UNLP; 2018

Facultad de Ciencias Médicas UNLP

Introducción: Los ácidos grasos (FAs, de sus siglas en inglés Fatty Acids) son asociados clásicamente a funciones estructurales o metabólicas. Recientemente se ha demostrado que varios lípidos exhiben también importantes acciones regulatorias, similarmente a las hormonas o factores de crecimiento. Estas ?lipoquinas? se unen a receptores específicos que gatillan la producción de segundos mensajeros y/o la regulación de la expresión génica. Hay dos familias de receptores de FAs: FFARs (Free Fatty Acid Receptors); y PPARS (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors). El sistema nerviosos central, en particular, es especialmente rico en FAs poli-insaturados (PUFAs), que participan de la regulación de la fluidez de membranas, el crecimiento axonal, el desarrollo, el aprendizaje, la memoria y la respuesta neuro-inflamatoria. Así, alteraciones en el metabolismo de lípidos en el cerebro están asociadas a numerosos defectos cognitivos y enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, los mecanismos moleculares detrás de estas observaciones aún son desconocidos.Objetivos: El objetivo del presente estudio es caracterizar el efecto de distintos FAs sobre la diferenciación de células SH-SY5Y in vitro, ampliamente empleadas como modelo in vitro para estudios con neuronas dopaminérgicas.Materiales y Métodos: Las células SH-SY5Y pueden ser diferenciadas en un fenotipo más similar a neuronas maduras mediante la incubación con ácido trans-retinóico (RA). Se evaluó, por métodos bioquímicos y morfocitológicos, el efecto de la suplementación con FAs durante la diferenciación de células SH-SY5Y. También se estudió la señalización específica a través de los receptores FFAR1 y FFAR4 empleando agonistas naturales and sintéticos.Resultados: La diferenciación de células SH-SY5Y con RA es acompañada por un aumento de la expresión y la fosforilación de los niveles de Akt/PKB, pero también se observa un decenso de la expresión de tirosina hidroxilasa (TH). El efecto de RA es dominante y no se observa un efecto aditivo de FAs como palmítico o araquidónico, pero si se observa la fosforilación de Akt/PKB por FAs en células no-diferenciadas. Asimismo, araquidónico estimula también la liberación de Ca+2 desde el reticulo endoplásmico a través de FFAR4, ya que dicho efecto puede ser repetido por agonistas sintéticos y es bloqueado por un inhibidores específico. La suplementación de FAs durante la diferenciación estimula un mayor crecimiento de neuritas, pero limita el número total por célula de estas estructuras.Conclusiones: Nuestros resultados sugieren un nuevo rol de los FAs en la diferenciación neuronal que podrías ser importante para el desarrollo del sistema nervioso central. Además, los receptores de FAs podrían ser blancos de drogas que ayuden a combatir enfermedades neurodegenerativas como la Enfermedad de Parkinson o mejorar la recuperación luego de condiciones de estrés al estimular la sobrevida neuronal y promover la regeneración de neuritas.