Prevención de las deficiencias en el eje ovárico del ratón nude mediante la terapia génica neonatal con el péptido timulina.

REGGIANI PC

Mendoza

Simposio; SIMPOSIO Sistema Neurondocrino: Fisiología Reproductiva, Patología y Envejecimiento.; 2009

IMBECU-CCT-CONICET

La timulina es una hormona producida exclusivamente por las células epiteliales tímicas, consiste en un nonapéptido biológicamente inactivo (facteur thymique sérique o FTS) coordinado al ión Zn+2 en una relación equimolecular 1:1, el cual le confiere su actividad biológica característica. La secreción de timulina está influenciada por una compleja trama endocrina que incluye a la mayoría de las hormonas adenohipofisarias y periféricas. Inversamente, existe evidencia de que además de su acción inmunomoduladora, la timulina posee actividad hipofisotrófica in vitro y, por lo tanto, puede actuar directamente sobre la adenohipófisis in vivo modulando la respuesta de la glándula a secretagogos o inhibidores hipotalámicos. En los últimos años, un número creciente de estudios coloca a la timulina como el factor tímico más importante interviniente en la interacción timo-cerebro-hipófisis. Hasta el momento, no se ha podido clonar el gen de la timulina. Esta situación nos condujo a diseñar y construir casetes de expresión conteniendo una secuencia sintética de ADN codificante para un análogo biológicamente activo de timulina, metFTS, la cual fue clonada en vectores de expresión apropiados, a fin de caracterizar las propiedades biológicas de dicho análogo tanto in vitro como in vivo. Una vez demostrada la funcionalidad del gen sintético diseñado, se construyó un vector adenoviral recombinante (RAd) portador de dicho gen sintético para timulina, denominado RAd-FTS, a fin de implementar estrategias de terapia génica in vivo en modelos animales timodeficientes. Uno de estos modelos, el ratón congénitamente atímico (nude), exhibe ciertas deficiencias que parecen directamente vinculadas a su carencia de hormonas tímicas circulantes. Pocos días después del nacimiento, tanto el ratón nude como el ratón normal neonatalmente timectomizado, desarrollan, además de un severo cuadro de inmunodeficiencia, una serie de alteraciones degenerativas en las glándulas tiroides,  adrenales y expresan severas deficiencias en su función reproductiva. La terapia génica neonatal con timulina, en la hembra nude, logró restaurar los niveles de timulina sérica y prevenir las alteraciones a nivel hipotalámico, gonadotropo y ovárico que típicamente ocurren en estos mutantes en la adultez. Consecuentemente, estos resultados señalan a la timulina como el mediador fisiológico, o al menos uno de los mediadores, de la influencia perinatal del timo sobre la maduración del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal. Dicha influencia podría ejercerse a través del sistema neuroendocrino y/o directamente a nivel ovárico. Además, nuestros datos sugieren que la terapia génica con el gen sintético para la timulina puede constituir una estrategia terapéutica efectiva para el abordaje de déficits reproductivos asociados con disfunciones endocrinas del  timo.