Stress oxidativo, lípidos y la toxicidad de alfa Synucleina

FALOMIR LOCKHART, LISANDRO J.

Ciudad Autónoma de Buenos Aires

Seminario; Ciclo de Seminarios del CIBION; 2015

CIBION

La Enfermedad de Parkinson es una patología neurodegenerativa progresiva, caracterizada histológicamente por agregados intracelulares de proteínas, principalmente α-Synuclein (aSyn), y lípidos. La agregación de aSyn ha sido asociada a la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas, en combinación con factores externos relacionados a la oxidación de lípidos y proteínas y al malfuncionamiento mitocondrial. Se cree que intermediarios tempranos en la agregación de aSyn son los principales culpables, más que las fibras amiloides maduras, de la toxicidad observada. Sin embargo, una descripción exhaustiva de la relación entre la agregación proteica y la muerte neuronal aún está pendiente. En la búsqueda de los ?gatillos moleculares? de esta patología hemos decidido evaluar el efecto de la oxidación selectiva de aSyn y su interacción con lípidos en la formación que oligómeros covalentes que puedan ser aislados y caracterizados. aSyn posee la capacidad cambiar su conformación al unirse a membranas fosfolipídicas, en especial si poseen una carga neta negativa, por lo que se cree que participa en el transporte vesicular y en la fusión de vesículas secretoras. También se ha sugerido su participación en el control de la acción de segundos mensajeros lipídicos, como el ácido araquidónico. Por eso hemos estudiado el efecto diferencial de distintos tipos de ácidos grasos sobre la agregación de aSyn. Los ácidos grasos saturados promovieron la agregación de aSyn, así como también el ácido araquidónico, mientras que el resto de los polinsaturados investigados la retrasarían.Por otro lado, la oxidación selectiva de residuos de Tyr de aSyn fue controlada empleando un fotosensibilizador que estimula la formación de puentes de di-Tirosina (diTyr). Diferentes especies de oligómeros covalente de aSyn fueron aislados y caracterizados por un conjunto de técnicas que demostraron la formación de agregados y la presencia de diTyr en ellos. Estas especies, sin embargo, indujeron una menor agregación in vitro y un aumento en la toxicidad en células SH SY5Y diferenciadas. Estos resultados sugieren que su oxidación parece alterar la conformación de aSyn y su tendencia a formar agregados amiloides, posibleblemente estabilizando especies más tóxicas o evitando que estas sean neutralizadas en fibras amiloides inertes. Aún está pendiente el análisis del efecto de los ácidos grasos sobre la oxidación de aSyn. Estos resultados podrían asistir en la identificación de nuevos biomarcadores de la enfermedad de Parkinson que permitan un diagnóstico más temprano, así como también sugerir nuevas estrategias de intervención terapéutica para prevenir su aparición.