anómalos de la apolipoproteína A-I humana. Efecto del micro ambiente.

TRICERRI, M. A.; RAMELLA, N.; ROSU, S. A.; RIMOLDI. O. J.

Termas de Catillo

Workshop; VII Coloquio de Macromoléculas; 2014

Departamento de Química, Universidad de Concepción, Chile

La apolipoproteína A-I (apoA-I) es un componente mayoritario de las lipoproteínas de alta densidad humanas (HDL), cuyos niveles elevados se correlacionan negativamente con el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares. Para llevar a cabo sus funciones biológicas, la apoA-I posee una estructura ?parcialmente desplegada?, que le permite unirse con distinta afinidad a membranas y captar ó ceder lípidos cuando sea requerido. Este tipo de conformaciones es común sin embargo en proteínas involucradas en amiloidosis, en donde el riesgo a la auto-asociación y consecuente agregación parece jugar un rol esencial, como ocurre en enfermedades como Alzheimer, Parkinson, y Creutzfeldt-Jakob. En base a lo expuesto, implica un gran desafío el entender los factores micro ambientales que determinan la alteración del equilibrio entre una estructura monomérica, fisiológica de la proteína y otros estados de agregación, ya sea al interactuar con ligandos durante la remoción de lípidos o en plegamientos anómalos que inducen amiloidosis. Con tal objetivo, estudiamos variantes naturales de la apoA-I humana descriptas en pacientes, y caracterizamos los agregados que puedan formarse inducidos por efectos micro ambientales del entorno celular en el que esta proteína cumple su función. Nuestros resultados indican que el descenso de pH, oxidación y unión a ligandos pueden alterar la agregación de la proteína induciendo plegamientos anómalos, incluso en la proteína con la secuencia nativa1. Estos estados pueden ser oligómeros o complejos de mayor tamaño con estructura protofibrilar. Sin embargo estos últimos no parecieran ser necesarios para activar mecanismos de citoxicidad2. Variaciones puntuales en la secuencia proteica ejercen distintos efectos en la conformación proteica, indicando que múltiples mecanismos determinan la amiloidosis inducida por apoA-I. .