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ESTATINAS Y MONOTERPENOS: EFECTOS DE SU COMBINACIÓN SOBRE LA PROLIFERACIÓN CELULAR Y EL METABOLISMO LIPÍDICO Mónica Polo, Rosana Crespo, Viviana Sálice y Margarita García de Bravo Cátedra de Biología e Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata (INIBIOLP) Introducción Los estatinas se utilizan con éxito en el tratamiento de la hipercolesterolemia, pero aún a dosis terapéuticas pueden ocasionar disfunción hepática, progresión de las cataratas, disfunción eréctil, sensibilidad al tacto, debilidad con niveles elevados de creatina quinasa o miopatía que a veces toma la forma de rabdomiólisis y, en raros casos, ha sobrevenido la muerte. La aparición de efectos secundarios indeseables aumenta con el incremento de las concentraciones plasmáticas de estatina y con el uso concomitante de diversas drogas como inhibidores de citocromo P450 y otros fármacos reductores de lípidos. También se ha descrito que estos compuestos inhiben la proliferación de diversas líneas celulares por inhibición de la prenilación de proteínas, lo cual se logra a concentraciones muy superiores a las requeridas para inhibir la síntesis de colesterol. Respecto a tratamientos in vivo, algunos autores han reportado inhibición de crecimiento tumoral utilizando dosis al menos 50 veces superior a la dosis máxima recomendada en terapias hipocolesterolemiantes en humanos, pudiendo resultar tóxicas para el huésped. Por lo cual la utilización de los estatinas como drogas antitumorales es muy discutida. Objetivo: Estudiar los efectos y mecanismos de acción de la combinación de estatinas con compuestos que potencialmente puedan presentar efectos sinérgicos o aditivos con ellos como una alternativa para disminuir las dosis a utilizar, mejorando los resultados y disminuyendo el riesgo de efectos indeseados y/o tóxicos. Materiales y Métodos: Se utilizan células Hep G2 (provenientes de un hepatoblastoma humano) como modelo de célula hepática y células A549 (provenientes de un adenocarcinoma de pulmón humano) como modelo de célula extrahepática. Células en fase logarítmica de crecimiento son tratadas con simvastatina o geraniol o una combinación de ambos. Al cabo del tratamiento se determina proliferación celular por el test de MTT o conteo de células utilizando un hemocitómetro del tipo Newbauer, la viabilidad de las mismas por el test de exclusión del Azul Tripan y la incorporación de 14C-acetato en las distintas fracciones lipídicas. Las mismas se separan utilizando cromatografía en capa fina (TLC) y gas líquida (GLC). Resultados La concentración de simvastatina requerida para ocasionar una disminución del crecimiento (10 mM) es 200 veces superior a la necesaria para inhibir la síntesis de colesterol a partir de acetato en células Hep G2 (0,05 mM). Las concentraciones efectivas para disminuir el crecimiento y el contenido de colesterol celular e inhibir la síntesis de colesterol son menores cuando se combinan simvastatina y geraniol. Las concentraciones de simvastatina y geraniol requeridas para ocasionar una disminución del crecimiento en células A549 son 40 mM y 200 mM respectivamente, sin embargo una combinación de 20 mM de simvastatina con 100 mM de geraniol causan una inhibición del 20% en la proliferación de esta línea tumoral no hepática. Simvastatina causa un aumento de la incorporación de acetato en los fosfolípidos, especialmente fosfatidilcolina. Geraniol o la combinación de ambos, en cambio, causan una disminución de la incorporación en todas las especies lipídicas. ConclusionesLos resultados encontrados abren una buena expectativa respecto a la posibilidad de que el uso combinado de estatinas con monoterpenos naturales (suministrados como complemento o suplemento de la dieta) permita: disminuir la dosis efectiva de las estatinas en el tratamiento de hipercolesterolemias hasta valores en los cuales los efectos indeseables sean prácticamente nulos e incrementar la eficacia antitumoral de ambos compuestos