Patogenicidad de un mutante natural de la apolipoproteína A-I humana asociado a amiloidosis: inestabilidad y respuesta pro-inflamatoria

TRICERRI MA; ANDUJAR I.; RIMOLDI O.J.; RAMELL N. A., ; G. SCHINELLA; ROSU S..

La Plata

Jornada; Jornadas de Medicina, UNLP; 2014

Facultad Ciencias Medicas, UNLP

Varios mutantes naturales de apolipoproteína A-I humana son asociados con amiloidosis hereditaria. Si bien los mecanismos moleculares subyacentes de esta patología permanecen inciertos, se plantean dos posibilidades: Cambios conformacionales de la proteína que desencadenan un plegamiento anómalo de la misma, o la existencia de un ambiente inflamatorio crónico que favorezca el mal plegado ó pérdida de función. Ambas situaciones conducirían a la formación de agregados y depósito en distintos órganos, afectando su función con variable severidad. Nuestros resultados indican que la mutación induce una drástica pérdida de estabilidad a pH fisiológico que podría determinar la alta tendencia a agregarse observada como complejos pro-amiloidogénicos. La incubación bajo condiciones acídicas no parece inducir desestabilización significante, tampoco contribuye con la unión del mutante a SDS. Mientras que la unión a este detergente es mayor a pH neutro para el mutante comparado con w-t, la interacción de la variante Arg173Pro con heparina depende del pH, siendo más bajo pH 5 y más alto que W-T bajo condiciones fisiológicas. Arg173Pro indujo una mayor liberación de TNF-α e IL- 1 β por parte de las células THP, lo cual podría ser clave para perpetuar un microambiente proinflamatorio que incremente el daño local del órgano afectado.