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Introducción: la sobrecarga por cobre es un hecho mucho más usual que lo esperado debido a que en la mayoría de las ocasiones es sub-signológico y sub-sintomatológico y por lo tanto inaparente. La polución ambiental/industrial, el agua de bebida, algunos medicamentos empleados en tratamientos crónicos y las prótesis de cierto tipo de amalgamas, son algunos efectores de sobrecarga sistémica por cobre. Además, y tal como demostramos en anteriores trabajos, el uso de dispositivos intrauterinos y la exposición por razones profesionales (fumigadores agropecuarios, operarios de fábricas de electrónicos, pinturas y esmaltes, etc.) se agregan a la lista de causales de sobre-exposición. La sobrecarga de Cu está asociada a aterogénesis, displasias y neoplasias, fibrosis pulmonar, cirrosis y enfermedades neurodegenerativas. Objetivos: estudiar los efectos de una sobrecarga de cobre moderada y sub-crónica en un modelo de ratas Wistar con el fin de establecer si provoca daños tisulares evidenciables por medio de estudio histopatológico, y si esos daños se hallan asociados a la producción de especies reactivas del oxígeno o del nitrógeno. Materiales y métodos: se expusieron ratas Wistar machos adultas (180 g; n = 10) a sobrecarga oral de cobre a razón de 35 ppm durante 5 semanas, alimentándolas con una dieta semisintética. Durante el tratamiento se monitorearon los niveles de Cu y de proteínas homeostáticas en sangre de la cola, y de Cu en heces. Se sacrificaron los animales conjuntamente con un lote equivalente de ratas controles alimentadas con dieta standard (7 ppm de Cu). Se tomaron muestras de sangre, cerebro, riñones, pulmones, corazón, testículos, intestino delgado e hígado, para determinar niveles de Cu total y libre, ceruloplasmina (CR), metalotioneínas (MTs), y varios biomarcadores de daño por estrés oxidativo-nitrativo, conjuntamente con muestras representativas de algunos tejidos para su estudio microscópico previa tinción con hematoxilina-eosina. También se determinaron enzimas involucradas en la defensa antioxidante y sustancias antioxidantes endógenas. Resultados: la sobrecarga por cobre (equiparable en magnitud a la observada en humanos expuestos o en las enfermedades de Wilson o Menkes) provocó incrementos significativos (p<0.01) de los niveles de TBARs, carbonilos proteicos y [NOx] demostrando daño a lípidos, proteínas e inducción de la iNOS. Estas alteraciones se observaron conjuntamente con disminución del nivel de vitamina E, glutatión reducido y capacidad antioxidante total (FRAP) en todos los tejidos analizados. Los daños se reflejaron en sangre periférica, y fueron más importantes en los pulmones, cerebro y testículos que en el resto de los tejidos estudiados. Las proteínas homeostáticas CR y MTs se incrementaron con diferentes cinéticas de cambio en todos los tejidos, especialmente en hígado e intestino. El sistema de defensa antioxidante reaccionó de manera significativa incrementando la actividad de SOD, glutatión reductasa, glutatión peroxidasa y catalasa. A pesar de esta reacción compensatoria, se observaron daños histopatológicos consistentes principalmente en desorganización de la arquitectura tisular y focos cicatrizales (zonas post-necróticas) en el hígado, engrosamiento tabical y desorganización olveolar en pulmón, y extensos daños en túbulos seminíferos con depleción de las células de la hilera espermática. Conclusiones: los resultados demuestran que la sobrecarga de cobre por vía oral, aun siendo moderada, es capaz de provocar significativo estrés oxidativo-nitrativo que causa daños sistémicos y que se traduce en cambios histopatológicos. Los marcadores de daño analizados podrían contribuir a caracterizar esta exposición en situaciones en donde la sintomatología es aún inaparente, o bien en casos en donde los marcadores convencionales de laboratorio clínico no demuestran afectación en forma fehaciente.