Evaluación comparativa de diversas herramientas de cribado virtual basadas en el ligando. Impacto de la fusión de datos en la recuperación de fármacos anticonvulsivos a partir de una base de datos simulada

MAURICIO DI IANNI; MELISA GANTNER; MARÍA ESPERANZA RUIZ; ALAN TALEVI; LUIS BRUNO-BLANCH

Buenos Aires

Congreso; 30° Congreso Argentino de Química; 2014

Asociación Química Argentina

El cribado virtual es una técnica que ha sido ampliamente utilizada en la búsqueda de nuevas drogas así como también en la optimización de líderes y reposicionamiento de fármacos. Desde su aparición en la década de los 90´ esta técnica ha sido abordada desde perspectivas muy diferentes: con métodos basados en el ligando o métodos basados en la estructura del receptor. Se han desarrollado una inmensa cantidad de algoritmos para describir los sistemas moleculares, métodos que han surgido rápidamente, en parte, por la necesidad de reducir los costos asociados al cribado de alta performance (HTS) experimental. A su vez, los mismos han permitido resumir el tiempo que se invierte en las etapas iniciales de búsqueda y optimización de líderes además de aumentar el número de nuevos candidatos. No obstante, las diferentes técnicas, dado que se basan en aproximaciones distintas, poseen diversos grados de rendimiento en términos de porcentaje de moléculas activas recuperadas durante el cribado virtual de grandes bases de datos (Enriquecimiento). Si bien, la estructura 3D de las moléculas es claramente crucial durante la interacción ligando ? receptor, se ha informado que con el uso de algunas aproximaciones 2D, se pueden obtener mejores rendimientos en el cribado virtual, con respecto a herramientas 3D. Basándose en este mismo hecho, se han reportado las ventajas de combinar herramientas. En el presente trabajo se compara el rendimiento que un amplio espectro de herramientas computacionales empleadas en la descripción de sistemas moleculares poseen durante una campaña de cribado virtual simulada. Se genero una base de datos de 1000 estructuras, dentro de la cual se sembraron 50 moléculas con actividad reportada en el ensayo MES-test para determinación de actividad anticonvulsiva, las 950 estructuras restantes, de las cuales se desconoce su actividad frente al ensayo MES-test, fueron extraídas aleatoriamente de la base de datos de compuestos de acceso público ZINC, y categorizadas como inactivas. La conformación de mínima energía de cada una de las moléculas fue hallada utilizando el campo de fuerza MM+ y posteriormente cada mínimo fue refinado por el método PM3. Las herramientas de cribado virtual utilizadas fueron en su mayoría algoritmos de similaridad basados en distintos sistemas de representación molecular, a saber, Fingerprints clásicas (3 tipos), Extended Conectivity Fingerprints (6 tipos), Fingerprints Farmacoforicas (7 tipos), pares de átomos (2 tipos), similaridad 3D (2 tipos) y algoritmos desarrollados en casa, entre los cuales se encuentra una función discriminante basada en descriptores topológicos 2D capaz de identificar fármacos activos al ensayo MES-test, un algoritmo de similaridad basado en pares de átomos de Carhart capaz de predecir la actividad anticonvulsiva relativa a Carbamazepina de moléculas orgánicas pequeñas, un algoritmo basado en la energía de deformación conformacional y tres esquemas de ordenamiento basados en la superposición de cada una de las estructuras minimizadas de la base de datos con el farmacoforo reportado por nuestro grupo para predecir actividad anticonvulsiva. Para las herramientas que implican una medida de similaridad, se utilizo el coeficiente de Tanimoto expresado como Tab = c /(a + b ? c) donde a y b son las propiedades calculadas para la molécula de prueba y de referencia (Carbamazepina) respectivamente y c es la propiedad que aparece compartida por ambas moléculas, Tab toma el valor 0 si la similaridad es total y 1 si la disimilaridad es total. Para evaluar la capacidad de recuperación de activos de cada uno de los métodos se utilizaron las curvas ROC (Receiver Operating Characteristic). Nuestros resultados indican que la capacidad clasificatoria de ninguno de los modelos individuales es destacada, siendo el desempeño de los algoritmos de fusión significativamente superior a cualquiera de estos. Se observo además que el porcentaje de activos recuperados por búsqueda por similaridad, guarda una relación con el número de referencias utilizadas, en concordancia con publicaciones anteriores. Este estudio expone una vez más, las ventajas de aplicar una combinación de técnicas frente al uso de modelos individuales durante el filtrado de activos de grandes bases de datos.