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CaMKII MEDIA LOS EFECTOS CARDIOTÓXICOS DE LOS DIGITÁLICOS. Gonano L, Rico Y, Mattiazzi A, y Vila Petroff M. Centro de Investigaciones Cardiovasculares 60 y 120 La Plata CCT-CONICET La Plata El efecto inotrópico positivo producido por la inhibición de la bomba Na+/K+-ATPasa con digitálicos, ha sido usado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca por más de 200 años. Sin embargo, la ventana terapéutica de estos fármacos se ve limitada por sus efectos tóxicos, fundamentalmente en forma de arritmias y apoptosis. El aumento del Ca2+ inducido por los digitálicos sería responsable de su efecto inotrópico positivo pero también podría activar a la CaMKII, que ha sido vinculada tanto con la inducción de arritmias como de apoptosis. En este trabajo examinamos el rol de la CaMKII en los efectos tóxicos inducidos por el digitálico ouabaína (Ou). Cardiomiocitos aislados de rata fueron tratados con Ou en forma aguda para evaluar la presencia de arritmias y cultivados durante 24 hrs en presencia y ausencia de digitálicos para examinar apoptosis. En miocitos estimulados a 0.5Hz, la Ou, (50 µM) desencadenó actividad espontánea, que persistió aun en ausencia de estimulación eléctrica. En miocitos cultivados, la Ou disminuyó la viabilidad celular en un 43 ± 5% (n=6), y aumentó el número de núcleos TUNEL positivos de 4.3 ± 1.1 % a 11.4 ± 1.5 % (n=5) y la actividad de caspasa-3 de 5.5 ± 1.3 % a 15.4 ± 2.1 % (N=5). Resultados similares se obtuvieron usando 10 µM de digoxina. El tratamiento con Ou aumentó la actividad de CaMKII (pCaMKII) y su inhibición con KN93 (2.5 µM) o AIP (1 µM) redujo la actividad espontánea, la muerte celular y el aumento de los índices apoptóticos. Concluimos que el incremento de Ca2+ inducido por los digitálicos promueve la activación de CaMKII que mediaría sus efectos tóxicos.