CIC   05421
CENTRO DE INVESTIGACIONES CARDIOVASCULARES "DR. HORACIO EUGENIO CINGOLANI"
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
LA ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENO ACOPLADO A PROTEÍNA G (GPER) PREVIENE Y REVIERTE LA HIPERTROFÍA CARDIACA
Autor/es:
MARIANGELO, JUAN I.E.; PORTIANSKY, ENRIQUE; ORLOWSKI, ALEJANDRO; JAQUENOD DE GIUSTI CAROLINA; MUNDIÑA WEILENMANN, CECILIA; DI MATTIA, ROMINA A.; BLANCO, PAULA G.; AIELLO, ERNESTO A.
Reunión:
Jornada; Jornadas de Investigación; 2019
Institución organizadora:
Facultad de Ciencias Médicas
Resumen:
Introducción: Se ha demostrado que la activación del receptor de estrógenos acoplado a proteína G (GPER) por su agonista sintético G-1 tiene efectos cardioprotectores: es capaz de reducir el tamaño de infarto en isquemia-reperfusión y atenuar la falla cardiaca. Es conocido que los efectos perjudiciales de la aldosterona (Ald) a nivel cardiaco son a través del receptor de mineralocorticoide (MR). La activación del MR genera hipertrofia cardiaca y fibrosis así como también insuficiencia y falla cardiaca. Objetivos: Aunque se han realizado varios experimentos in vitro, hay menos información disponible sobre el efecto de la activación crónica del GPER en modelos in vivo. El objetivo de este trabajo fue evaluar el papel de la activación de GPER tanto en modelos in vitro como in vivo de hipertrofia cardíaca.Materiales y métodos: Como modelo in vitro se utilizaron cardiomiocitos neonatales de rata (CMNR) en cultivo. Se trataron durante 48 horas con Ald (10nM), G-1 (1µM) o la combinación de ambos. El MR y el GPER fueron bloqueados por herramientas farmacológicas y moleculares (transfectando células con siRNAs específicos). El área celular se midió en todos los casos. El modelo in vivo consistió en ratas espontáneamente hipertensas (SHR) tratadas con G-1 (50 μg /kg/día), administradas con minibombas osmóticas durante 28 días. Se realizaron estudios ecocardiográficos, seguimiento de la presión arterial y se evaluaron además parámetros de hipertrofia cardíaca como genes fetales y sección de área transversal. Como control normotrófico, se utilizaron ratas Wistar de la misma edad.Resultados: En los CMNR tratados con Ald se encontró un aumento significativo en el área celular, que se previno con el co-tratamiento con G1 (Control: 1.00±0.07, n=12; Ald: 1.33±0.05, n=8; Ald+G-1: 0.93±0.05, n=7; G-1: 0.89±0.02, n=5). Este resultado está además avalado por la medida de concentración proteica total normalizada con la concentración de ADN. Asimismo, este efecto anti-hipertrófico también se observó en aquellos CMNR tratados inicialmente con Ald y luego por 24 horas con G-1.Tanto la inhibición farmacológica como molecular de MR previno la hipertrofia de los CMNR, por lo cual sería causal de la misma. El silenciamiento de GPER provocó el aumento del área celular en aquellos CMNR sometidos al tratamiento simultáneo con Ald y G-1. Resultados similares fueron obtenidos mediante la inhibición farmacológica del GPER por sus antagonistas sintéticos G-15 y G-36. Luego de la administración crónica de G-1, los estudios ecocardiográficos mostraron una disminución significativa en el índice de masa ventricular izquierda en las SHR tratadas. Esto se encuentra en concordancia con los resultados obtenidos a partir de la sección de área transversal medida en preparados teñidos con hematoxilina-eosina y con los niveles de mRNA de genes fetales encontrados: ANP y BNP (BNP: Wistar: 1.01±0.09, n=4; SHR 2.55±0.05, n=4; SHR Veh: 2.84±0.51, n=4; SHR G-1: 1.6±0.16, n=4; ANP: Wistar: 1.08±0.18, n=6; SHR 3.22±0.5, n=6; SHR Veh: 3.04±0.68, n=4; SHR G-1: 1.23±0.31, n=4). No se registraron cambios en la presión arterial debidos a la administración de G-1.Conclusiones: El hallazgo más importante de nuestro estudio es que la infusión crónica de G-1, agonista de GPER, redujo significativamente la hipertrofia de las ratas SHR de manera independiente de la vasculatura. Además, demostramos que la activación de GPER fue capaz de prevenir y revertir la hipertrofia inducida por Ald en NRCM. Los resultados anteriores incrementan la evidencia del papel de GPER en la cardioprotección. En conjunto, estos datos refuerzan la importancia clínica de la activación de GPER como un posible tratamiento para la hipertrofia cardíaca patológica.