CIC   05421
CENTRO DE INVESTIGACIONES CARDIOVASCULARES "DR. HORACIO EUGENIO CINGOLANI"
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Efecto del tratamiento crónico con Sildenafil sobre la hipertrofia cardíaca patológica en ratas espontáneamente hipertensas
Autor/es:
PÉREZ NG; ESCUDERO DS; DÍAZ RG; CALDIZ CI
Lugar:
La Plata
Reunión:
Jornada; Jornadas de Investigación 2018 de la Facultad de Ciencias Médicas de La Plata; 2018
Institución organizadora:
Facultad de Ciencias Médicas de La Plata (UNLP)
Resumen:
Introducción: El intercambiador Na+/H+ (NHE1) se encuentra hiperactivo en el miocardio hipertrófico de ratas espontáneamente hipertensas (SHR). La inhibición del NHE1 es capaz de revertir la hipertrofia cardíaca en SHR. Previamente demostramos que la inhibición de la fosfodiesterasa 5A con Sildenafil (SIL) inhibe al NHE1, por un mecanismo que involucra la desfosforilación del intercambiador por la fosfatasa PP2A. Objetivos: Analizar el posible efecto antihipertrofiante del tratamiento crónico con SIL en ratas SHR.Materiales y métodos: Se utilizaron ratas SHR de 8 meses de edad, las que fueron tratadas con SIL mediante el agua de bebida (100mg/kg/día) durante 1 y 3 meses. Los distintos parámetros evaluados fueron comparados con un grupo no tratado de la misma edad (C)Resultados: La administración crónica de SIL durante 1 o 3 meses no modificó significativamente los valores de presión arterial de los animales. El tratamiento prolongado (3 meses) con el fármaco redujo significativamente el índice hipertrófico peso ventricular izquierdo/peso corporal (en mg/g: 3.24±0.12, C vs. 2.72±0.13, SIL), lo cual se correlacionó con una menor superficie de sección transversal de los cardiomiocitos (en µm2: 688±39, C vs. 495±23, SIL), y la fibrosis intersticial (evaluada mediante el porcentaje de colágeno: 7±0.002, C vs. 1.36±0.003, SIL), efecto que se vio reflejado en una menor rigidez miocárdica evaluada mediante curvas longitud-tensión en músculos papilares aislados de ventrículo izquierdo. Con la idea de detectar posibles señales pro-hipertrofiantes precoces que pudieran estar siendo afectadas por SIL, tratamos animales por un período más corto de tiempo (1 mes), al cabo del cual analizamos indicadores moleculares vinculados al desarrollo de hipertrofia cardíaca, así como actividad del NHE1. SIL redujo significativamente el contenido basal de especies reactivas del oxígeno (en cpm O-2/mg peso seco: 339±20, C vs. 222±28, SIL), el impacto de éstas sobre las membranas celulares (medido mediante la determinación del contenido de especies reactivas al ácido tiobarbitúrico, en UA: 3.4±0.4, C vs. 2.1±0.6, SIL), y la fosforilación de la quinasa redox-sensible ERK (en %: 100±4, C vs. 72±3, SIL) activadora del NHE1. Coincidentemente, el tratamiento redujo la actividad del NHE1 evaluada en músculos papilares aislados durante la recuperación del pH intracelular luego de una carga ácida (pre-pulso de amonio): JH+ en mmol/L/min: 1.5±0.3, C vs. 0.4±0.1, SIL. Este efecto no se debió a cambios en la expresión proteica del NHE1 (en %: 100±14, C vs. 99±14, SIL), pero se correlacionó con una menor fosforilación del mismo en el residuo Ser703 (en %:100±4, C vs. 70±11, SIL). Por otra parte, el tratamiento promovió un incremento en la activación de la MAP quinasa p38 (en %: 100±8, C vs. 147±10, SIL), conocido activador de la fosfatasa PP2A, y en la interacción PP2A-NHE1 (en %: 100±11, C vs. 149±18, SIL). Además, provocó una disminución de la actividad de la fosfatasa calcineurina, perteneciente a la vía pro-hipertrofiante intracelular calcineurina/NFAT (factor de transcripción nuclear de las células T activadas), y de la enzima caspasa 3, mediadora de procesos pro-apoptóticos. Conclusiones: El tratamiento crónico con SIL reduce la hipertrofia cardíaca patológica en ratas SHR adultas. Los resultados sugieren que este efecto sería consecuencia de una desfosforilación del NHE1 mediada por una activación de la fosfatasa PP2A por la MAP quinasa p38. La disminución del estrés oxidativo por el tratamiento con SIL pareciera jugar un papel clave en este proceso.