La activación del receptor GPER inhibe la hipertrofia cardiaca en modelos in vitro e in vivo

PORTIANSKY E; DI MATTÍA RA; ORLOWSKI A; AIELLO EA

Congreso; XXXIII Reunion anual SChCF-ISHR 2018; 2018

INTRODUCCIÓN: Se ha demostrado que la activación del receptor de estrógenos acoplado a proteína G (GPER) por su agonista sintético G1 tiene efectos cardioprotectores: es capaz de reducir el tamaño de infarto en isquemia-reperfusión y atenuar la falla cardiaca. Es conocido que los efectos perjudiciales de la aldosterona (Ald) a nivel cardiaco son a través del receptor de mineralocorticoide (MR). La activación del MR genera hipertrofia cardiaca y fibrosis así como también insuficiencia y falla cardiaca. OBJETIVO: El objetivo de este trabajo fue evaluar el rol de la activación de GPER en modelos in vitro e in vivo de hipertrofia cardíaca. MATERIALES Y MÉTODOS: Se cultivaron cardiomiocitos de ratas neonatales (CMNR) Wistar de 1-3 días de edad y se trataron con Ald (10nM), G1 (1µM) o la combinación de ambos por 48 horas. Se midió el área celular y se analizó la expresión de marcadores de hipertrofia. Además, se transfectó a los CMNR con siRNAS contra MR (siMR) y GPER (siGPER) y se trató a otro grupo con el inhibidor de MR Eplerenona (Eple) 10µM. Se probó el tratamiento simultáneo con Ald por 48 horas. Por otro lado, se hipertrofió a los CMNR con Ald y se ensayó el tratamiento posterior con G1. En todos los casos se midieron las áreas celulares. Nuestro modelo in vivo consistió en ratas espontáneamente hipertensas (SHR) tratadas con G1 (50µg/kg/día) administrado a través mini bombas osmóticas por 28 días. Realizamos seguimiento ecocardiográfico y evaluamos parámetros de hipertrofia.RESULTADOS: Los CMNR tratados con Ald fueron significativamente mayores en área y en expresión de BNP comparados con el control, mientras que el co-tratamiento con G1 no mostró este efecto. Tanto la inhibición farmacológica como molecular de MR previno la hipertrofia de los CMNR, por lo cual sería causal de la misma. El silenciamiento de GPER provocó el aumento del área celular en aquellos CMNR sometidos al tratamiento simultáneo con Ald y G1. A su vez, encontramos una disminución del área en aquellas células hipertrofiadas y tratadas posteriormente con G1. Los estudios ecocardiográficos mostraron una disminución significativa en el índice de masa ventricular izquierda en las SHR tratadas con G1 a los 28 días. Esto se encuentra en concordancia con los resultados obtenidos a partir de la sección de área transversal calculada en preparados teñidos con hematoxilina-eosina. CONCLUSIÓN: La activación del receptor GPER por G1 previene y revierte la hipertrofia inducida por Ald a través de MR. Además, G1 reduce la hipertrofia cardíaca en las SHR, sugiriendo la posibilidad de considerar a este receptor como un blanco terapéutico novedoso para el tratamiento de esta patología.