CaMKII MEDIA LA APOPTOSIS ASOCIADA CON SEPSIS: ROL DEL RECEPTOR DE RIANODINA (RyR2).

GONZÁLEZ ARBELAEZ LUISA F; VILA PETROFF MARTÍN; SEPÚLVEDA MARISA; CIOCCI PARDO ALEJANDRO; GONANO LUIS; MOSCA SUSANA

Jornada; Jornada de Medicina; 2017

Facultad de Ciencias Médicas, UNLP.

Sepsis es una respuesta inflamatoria sistémica asociada a una infección severa que cursa con la pérdida de cardiomiocitos por apoptosis, lo cual contribuye a la falla cardíaca. Previamente demostramos que la proteína quinasa dependiente de calcio y calmodulina tipo II (CaMKII) promueve disfunción contráctil al fosforilar el receptor de rianodina (RyR2) en el sitio Ser2814 dependiente de CaMKII induciendo un aumento en su probabilidad de apertura y como consecuencia la pérdida de Ca2+ por el retículo sarcoplasmático (RS). Las alteraciones en la regulación de Ca2+ por el RS podrían jugar un rol importante en la apoptosis. Sin embargo, los mecanismos subcelulares que median la apoptosis en sepsis todavía no están completamente dilucidados.Examinamos el vínculo entre el manejo anormal de Ca2+ en los cardiomiocitos y la apoptosis en ratones silvestres (WT) y mutantes S2814A que tienen el sitio de fosforilación CaMKII-dependiente mutado a alanina y por lo tanto no fosforilable; utilizando un modelo de sepsis denominado CASP (peritonitis provocada por colocación de una cánula en el colon ascendente) y sus controles Sham.Observamos que en corazones de ratones CASP WT tienen aumentada significativamente la activación de CaMKII. En cardiomiocitos aislados de ratones CASP WT observamos un aumento significativo en la liberación espontánea de Ca2+ por el RS medida por microscopía confocal. Por otro lado, observamos en ratones CASP WT un aumento significativo en la relación de las proteínas pro y anti-apoptótica Bax/Bcl2, indicativo de apoptosis por vía mitocondrial.Hipotetizamos si la fosforilación del RyR por CaMKII podría resultar en una pérdida de Ca2+ del RS provocando la sobrecarga de Ca2+ mitocondrial que gatille la apoptosis.Para testear esta hipótesis evaluamos apoptosis en ratones mutantes S2814A y no hay diferencias significativas en la relación Bax/Bcl2 con respecto a su control Sham. Estos resultados sugieren un vínculo entre CaMKII, RS y mitocondria en la vía de señalización que conduce a la apoptosis en sepsis.