CaMKII: PUNTO DE DIVERGENCIA ENTRE LA RESPUESTA INOTRÓPICA E HIPERTRÓFICA DEL IGF-1

BURGOS, JUAN I.; YEVES, ALEJANDRA M.; BARRENA JP; PORTIANSKY, ENRIQUE L.; ENNIS, IRENE L.; VILA-PETROFF, MARTÍN G.; BURGOS, JUAN I.; YEVES, ALEJANDRA M.; BARRENA JP; PORTIANSKY, ENRIQUE L.; ENNIS, IRENE L.; VILA-PETROFF, MARTÍN G.

Mendoza

Congreso; XXIV CONGRESO ARGENTINO DE HIPERTENSION ARTERIAL; 2017

Existen evidencias contradictorias respecto al rol de la CaMKII en la adaptación cardíaca estructural y contráctil al entrenamiento físico. Dado que el IGF1 es el principal mediador de la respuesta al ejercicio, estudiamos en corazones de ratón su efecto sobre la contractilidad y el mecanismo subyacente, con especial interés en la CaMKII.El IGF1 aumentó significativamente el acortamiento celular (128.1±4.6%) y se previno al inhibir AKT (101.6±1,9%), CaMKII (101.5±2.0%) y la óxido nítrico sintasa (NOS) con un inhibidor no selectivo (103.2±3.0%) o selectivo para NOS1 (97.4±1.2%). En concordancia, el IGF1 aumentó la producción de NO (133.8±2.2%), efecto que fue reducido significativamente por inhibición no selectiva de NOS (110.4±3.2%) y selectiva de NOS1 (114.4±1.8%), confirmando la participación esencial de NOS1. Sin embargo, la producción de NO no se evitó por inhibición de CaMKII (135,4±1,1%), sustentando que la CaMKII estaría corriente abajo del NO en la cadena de señalización. Dado que ha sido propuesta la activación de CaMKII por NO, evaluamos su actividad (autofosforilación y fosforilación del residuo treonina17 de fosfolamban, P-Thr17-PLN) en presencia de IGF1 con y sin inhibición de la síntesis de NO. IGF-1 aumentó la actividad de CaMKII (autofosforilación: 227.2±29.4% y P-Thr17-PLN 143.3±5.4%), efectos cancelados al inhibir NOS1 (126.6±5.5 y 65.8±15.0%). Estas modificaciones se vieron reflejadas en un aumento de la amplitud y velocidad de caída del transitorio de Ca2+ y del contenido de Ca2+ del retículo sarcoplásmico. En cardiomiocitos de ratones transgénicos que expresan un inhibidor de CaMKII (AC3I) IGF1 no aumentó la contractilidad; sin embargo estos ratones desarrollaron hipertrofia cardíaca cuando fueron sometidos a entrenamiento (natación, 6 semanas).Estos resultados nos permiten sugerir que la activación de CaMKII, dependiente de NO, sería crucial para la adaptación contráctil aunque no para el desarrollo de hipertrofia en respuesta a IGF1/ejercicio.