La p38-MAPK regula negativamente la segunda fase de fuerza (SFF) post-estiramiento

VILLA-ABRILLE MC; ZAVALA M; DIAZ RG; MEDINA AJ; ACOSTA MP; ENNIS IL; PÉREZ NG; CINGOLANI HE

Tucumán

Congreso; XXII Congreso Argentino de Hipertensión Arterial; 2015

Soc Argentina de Hipertensión Arterial (SAHA)

El estiramiento del miocardio induce unaumento rápido de fuerza contráctil (mecanismo de Frank-Starling) seguido deuno lento o SFF. Hemos mostrado previamente que la SFF se cancela por bloqueo dereceptores AT1 de angiotensina II, por inhibición del intercambiador Na+/H+(NHE-1) y previniendo la formación de especies reactivas del oxígeno. Esto nosha permitido sugerir que es la contraparte mecánica de un mecanismo autocrino/paracrinode liberación de angiotensina II que conduce a una fosforilaciónredox-dependiente del NHE-1 con su consecuente activación. Dado que en músculoliso vascular la inhibición de la p38-MAP quinasa (p38-MAPK) aumenta laactividad del NHE-1 inducida por angiotensina II, pensamos que dicha quinasapodría afectar el desarrollo de la SFF. Para estudiarlo se estiraron músculos papilares aisladosde rata desde el 92 al 98 % de su longitud máxima. La SFF fue 117 ± 2 % de la faserápida inicial (p<0.05 vs fase rápida) y fue significativamente mayor enmúsculos previamente incubados con SB202190 (10 mmol/L), inhibidor dela p38-MAPK (127 ± 2 %, p<0.05 vs. control SFF), indicando que la p38-MAPKmodula negativamente el desarrollo de la SFF. El estiramiento aumentó significativamente la fosforilaciónde p38-MAPK (133.6 ± 10.1 %, p<0.05 vs control no estirado). Este efecto fuecancelado en músculos preincubados con SB202190 (104 ± 4 %). Dado que entrabajos previos demostramos que la activación del NHE-1 es un factor clavepara el desarrollo de la SFF,quisimos probar si p38-MAPK afectaba la actividad del mismo. Exploramos elefecto del SB202190 sobre la actividad del NHE-1 luego de una carga ácida (prepulso de amonio) en un medio libre de bicarbonato. La inhibición dep38-MAPK aumentó significativamente la extrusión de H+ mediada porel NHE-1 durante la recuperación del pHi luego de la carga ácida [JH+(mmol/L/min): 2.35± 0.25 (vs. 3.70± 0.39, p<0.05]. Consistentemente, cuando se inhibió la p38-MAPK elestiramiento miocárdico produjo un aumento mayor de la fosforilación de ERK1/2[en % del control: 156.1 ± 10.7 (estirados) vs. 217.6 ± 10.3(estirados+SB202190), P<0.05], de p90RSK [en % del control: 132.4 ± 8.9(estirados) vs. 162.8 ± 8.6 (estirados+SB202190), P<0.05] y del NHE-1 [en %del control no estirado: 119 ± 2 (estirado) vs. 148 ± 9 (estirados+SB202190),P<0.05]. El estiramiento incrementó la abundancia del ARN mensajero de la DUSP6, la cual desfoforilaespecíficamente a la ERK1/2,efecto que fue cancelado al inhibir a la p38-MAPK [en % del control noestirado: 124.6 ± 5.8 (estirados) vs. 102.2 ± 12.5 (estirados+SB202190),p<0.05]. En conclusión, nuestros resultadosmuestran que la activación de la p38-MAPK inducida por el estiramiento limitael incremento de fuerza durante el desarrollo de la SFF, consecuencia de unadisminución de la actividad de ERK1/2, p90RSK y el NHE-1. El aumento del mRNA de la DUSP6 invita a considerar laposibilidad de que juegue algún papel en mediar el efecto de la p38-MAPK.La disminución de la actividad las quinasasactivadoras del NHE-1 disminuye la actividad del intercambiador.